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DOI: 10.1055/s-2005-920030
Übererxpression von Interleukin–12 in der Leber transgener Mäuse induziert Leberentzündung und -schädigung
Hintergrund: Interleukin–12 (IL–12) ist ein potenter Auslöser entzündlicher Immunantworten. Normalerweise ist die IL–12 Expression in der Leber fehlend oder schwach, bei fulminanter Hepatitis findet sich jedoch eine hohe IL–12 Expression. Um die in vivo-Rolle des IL–12 in einem Modell akuter Hepatitis zu untersuchen, haben wir IL–12 transgene Mäuse generiert.
Methoden: Das IL–12 wurde in Form eines bioaktiven Einzelkettenproteins seiner p35 und p40 Untereinheiten unter Albumin-Promoter Kontrolle in der Leber überexprimiert. Durch Verwendung einer loxP/Cre-Expressionskassette wurde IL–12 in Hepatozyten erst nach Cre-vermittelter Rekombination exprimiert. Die Cre-Expression wurde entweder durch Verpaarung mit actin-Cre transgenen Mäusen erreicht, was zur IL–12 Expression bereits im Embryo führte, oder durch transienten Cre-Gentransfer, was zur IL–12 Expression erst in adulten Mäusen führte.
Ergebnisse: Beide Methoden der Cre-Expression führten zu einer spezifischen Überexpression von IL–12 mRNA und IL–12 Protein in der Leber. Alle Mäuse mit Actin-Promoter kontrollierter IL–12 Expression starben innerhalb von 2–4 Tagen nach der Geburt; bei adulter IL–12 Expression starben 2 von 11 Mäusen innerhalb einer Woche nach Cre-Gentransfer. Sowohl in den überlebenden als auch in den verstorbenen Tieren fand sich eine ausgeprägte Hepatomegalie und Splenomegalie. Histologisch zeigten IL–12 exprimierende Mäuse eine massive Leberinfiltration und grosse nekrotische Areale. Dementsprechend hatten IL–12-exprimierende Mäuse erhöhte Serumtransaminasen (GOT: 603 U/ml vs. 52 U/ml; GPT: 1412 U/ml vs. 81 U/ml). Obwohl IL–12 lokal in der Leber exprimiert wurde, war Interferon-gamma systemisch erhöht (45U/ml vs. 8 U/ml).
Schlussfolgerung: Diese Befunde zeigen, dass IL–12 Expression in der Leber zu Leberentzündung und -schädigung führen kann. Die generierten transgenen Mäuse können als Modell für akute Leberentzündung und fulminantes Leberversagen fungieren.