Die antiproliferative Wirkung von Interferon-alpha und Interferon-gamma auf DSL- und Capan-Pankreaskarzinomzellen korreliert mit dem Potenzial zur Aktivierung von STAT1

Hintergrund: Die molekularen Grundlagen der antiproliferativen Wirkung von Interferonen auf Pankreaskarzinomzellen sind bisher nur teilweise bekannt, vor dem Hintergrund aktueller Studien jedoch von klinischem Interesse. Zielsetzung: Am Modell zweier humaner Pankreaskarzinomzelllinien (Capan–1 und –2) sowie einer Ratten-Tumorzelllinie (DSL–6A) sollte analysiert werden, welche Rolle Transkriptionsfaktoren der STAT-Familie sowie die Proteinkinase R (PKR) bei der Vermittlung antiproliferativer Effekte von Interferon (IFN)-alpha und -gamma spielen. Methodik: Der Einfluss von IFN-alpha und -gamma auf das Zellwachstum wurde durch die Bestimmung der Bromdesoxyuridin-Einbaurate und Zellzählungen nach Trypanblaufärbung quantifiziert. Western Blots dienten zur Analyse der Expression bzw. Phosphorylierung von STAT-Proteinen und der PKR. Zum Nachweis der STAT-Aktivierung wurden Gelshiftassays und Luciferase-Reportergenassays durchgeführt. Ergebnisse: In Übereinstimmung mit früheren Studien fanden wir, dass IFN-alpha die Proliferation von Capan–1 Zellen wesentlich stärker hemmt als das Capan–2-Zellwachstum. Auch IFN-gamma entfaltet auf Capan–1-Zellen eine ausgeprägtere antiproliferative Wirkung als auf die Zelllinie Capan–2. Bei DSL–6A-Zellen hatte nur IFN-gamma einen wachstumshemmenden Effekt. Die PKR wird in allen untersuchten Zelllinien IFN-unabhängig exprimiert. Die STAT1-Aktivierung nach IFN-alpha oder IFN-gamma-Stimulation ist in Capan–1-Zellen wesentlich ausgeprägter als bei Capan–2-Zellen. Bei DSL-Zellen wurde eine deutliche STAT1-Aktivierung nur nach IFN-gamma-Stimulation beobachtet. In allen drei Zelllinien weist STAT3, in DSL-Zellen daneben auch STAT5, ein ähnliches IFN-abhängiges Aktivierungprofil wie STAT1 auf. Schlussfolgerungen: Die antiproliferative Wirkung von IFN-alpha und IFN-gamma korreliert mit der STAT1-Aktivierung. Zu prüfen bleibt die Relevanz der parallelen Aktivierung von STAT3, da aktuelle Studien für eine progredienzfördernde Wirkung dieses Transkriptionsfaktors beim Pankreaskarzinom sprechen. gefördert durch das BMBF (FKZ 01ZZ0108)

Keywords: Interferone, Pankreaskarzinom, STAT-Proteine, Signaltransduktion