Die Fehlfunktion des Melanocortin–1-Rezeptors reduziert das Ausmaß einer Cerulein-induzierten Pankreatitis in e/e-Mäusen

Einleitung: Melanocortin–1-Rezeptoren (MC1R) sind Transmembranrezeptoren, die hauptsächlich auf Melanozyten, aber auch auf dendritische Zellen, Granulozyten und Monozyten exprimiert werden. Der Hauptligand ist das Alpha-Melanozyten-stimulierende Peptid-Hormon (a-MSH). Es wurde gezeigt, dass a-MSH anti-inflammatorische Eigenschaften aufweist, und dass eine Fehlfunktion des MC1R zu einem Anstieg der Lethalität entzündlicher Erkrankungen führt. In dieser Studie wurde die Funktion des MC1R im Verlauf einer Cerulein-induzierten Pankreatitis untersucht.

Material und Methoden: Wildtypmäusen (WT) und e/e-Mäusen, die durch eine Frameshift-Mutation einen verkürzten MC1R ohne biologische Aktivität exprimieren, wurden durch 7malige Gabe von 50µg/KgKG Cerulein eine Pankreatitis induziert. Anschließend wurden die Mäuse getötet und Pankreas, Lunge und Blutserum entnommen. Der Schweregrad einer Pankreatitis wurde mit fluorometrischen Messungen der Konzentration von Serum-Amylase im Pankreashomogenat sowie Messungen der Myeloperoxidase-Aktivität (MPO) im Lungenhomogenat bestimmt. Ergänzend wurden repräsentative HE-Schnitte aus Pankreasgewebe angefertigt.

Ergebnisse: Supramaximale Cerulein-Stimulation führte zu einem signifikant niedrigeren Anstieg der Serum-Amylase bei e/e- Mäusen im Vgl. zu WT-Mäusen. Die Trypsin-Aktivität im Pankreashomogenat zeigte keine signifikante Veränderung bei Cerulein-behandelten e/e-Tieren im Vgl. zu Wildtypmäusen. Die Messung der MPO im Lungenhomogenat ergab einen Anstieg der MPO bei Cerulein-behandelten Tieren im Vgl. zu unbehandelten Tieren, jedoch keinen signifikanten Unterschied durch Fehlfunktion des MC1R. Histologisch zeigten sich bei Cerulein-behandelten WT-Mäusen deutliche Merkmale einer Pankreatitis mit typischen Zymogengranula, Einwanderung von Makrophagen und ödematösen Veränderungen, während bei Cerulein-behandelten (e/e)-Tieren kaum morphologische Anzeichen einer Pankreatitis festzustellen waren.

Schlussfolgerung: Im Gegensatz zu anderen Entzündungsmodellen reduziert eine Fehlfunktion des MC1R den Schweregrad einer akuten Pankreatitis. Die systemischen Auswirkungen der Entzündung sind nicht signifikant verändert. Diese Daten weisen auf eine pro-inflammatorische Funktion von a-MSH bzw. MC1R in der akuten Pankreatitis hin.

Keywords: pankreatitis; cerulein; Melanocortin-1-Rezeptor