Migration und Formation von fokalen Konaktpunkten in humanen Kolonkarzinomzellen wird durch RPTPalpha-abhängige, SFK und MLCK-vermittelte Regulation der zytoskelletalen Kontraktilität vermittelt

Migration und Metastasierung von Tumorzellen hängt von der Interaktion mit der Extrazellulären Matrix (ECM) ab. Grundlegende Vorraussetzung für Migration ist die Fähigkeit von Zellen stabile, remodulierbare Adhäsionsstrukturen mit der Matrix auszubilden. Die Rezeptor-Tyrosin-Phosphatase alpha (RPTPalpha) ist eine transmembrane Phosphatase mit einer kurzen extrazellulären Domäne und zwei intrazellulären Tandem-Phosphatasedomänen. RPTPalpha Expression ist für die mechanisch induzierte Bildung von initialen fokalen Komplexen in Fibroblasten verantwortlich und Überexpression führt zur Transformation von Fibroblasten. Interessanterweise ist RPTPalpha Expression mit einem fortgeschrittenen Stadium von Kolon- und Mammkarzinomen assoziiert. Hier zeigen wir, dass Überexpression von RPTPalpha auf Collagen I Matrizes nach initialem Matrixkontakt zu vermehrter Bildung von fokalen Kontakten in humanen SW480 und KM12SM-Kolonkarzinomzellen und zur vermehrten Bildung von Stressfasern im Aktinzytoskelett führt. Dieser Phänotyp wird über Src-Familien Kinasen (SFK) und „Myosin light chain kinase“ (MLCK) vermittelt und ist unabhängig von der kleinen GTPase Rho und ihrem Effektor Rho-kinase (ROCK). Darüberhinaus können wir in Untersuchungen zur Deformation einer Kollagen-beschichteten Silikonmatrix zeigen, dass die RPTPalpha-Expression zu einer signifikanten Zunahme der Kontraktilität auf Einzelzellniveau, ebenfalls über SFK und MLCK, führt. Dies lässt vermuten, dass die Zunahme der zellulären Kontraktilität die fokalen Kontakte über mechanoresponsive Signaltransduktionskaskaden stabilisiert. Da produktive Migration einen kontinuierlichen, zyklischen Wechsel zwischen Formation und Auflösung von fokalen Adhäsionen fordert, ist die Verschiebung des Gleichgewichts zugunsten der Formation einer produktiven Migration abträglich. Dementsprechend ist die 2-dimensionale Migration von RPTPalpha-exprimierenden Zellen auf Collagen I Matrizes deutlich reduziert. Im Gegenzug ist aber die Adhäsion von RPTPalpha-exprimierenden Zellen auf suboptimalen, elastischen Matrizes signifikant verbessert. Diese Daten legen nahe, dass die Expression von RPTPalpha möglicherweise die Adhäsion von Tumorzellen in Grenzsituationen verbessert und so Metastasierung unterstützen könnte.