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DOI: 10.1055/s-2005-919901
Assoziation des Polymorphismus F616L des Toll-like-Rezeptor 5 (TLR5)-Gens mit der Colitis ulcerosa, Pathogen-Associated Molecular Patterns, Pathogen-Recognition Receptor, angeborenes Immunsystem
Einleitung: Toll-like Rezeptor 5 (TLR5) erkennt spezifisch bakterielles Flagellin (1). TLR5 wird im gastrointestinalen Epithel nur auf der basolateralen Membran exprimiert, eine Aktivierung von TLR5 ist daher an eine Invasivität pathogener Darmbakterien gebunden (2). Es wurde gezeigt, dass bakterielles Flagellin ein wichtiges Antigen beim Morbus Crohn darstellt (3). Im TLR5-Gen wurden bisher drei die Aminosäuresequenz verändernde Polymorphismen beschrieben. Der Polymorphismus C1174T (R392Stop) wirkt dominant-negativ und führt bereits im heterozygoten Zustand zum Funktionsverlust und zu erhöhter Suszeptibilität gegenüber einer Infektion mit Legionella pneumophila (4). Weitere möglicherweise funktionell relevante Polymorphismen sind A1775G (N592S) und T1846C (F616L). Fragestellung: Es sollte untersucht werden, ob eine Assoziation dieser Polymorphismen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen besteht. Material und Methoden: Die Studienpopulation bestand aus 190 Patienten mit M. Crohn, 139 Patienten mit C. ulcerosa sowie 265 Kontrollindividuen. Die Genotypisierung erfolgte mittels PCR und RFLP-Aanalyse, zur statistischen Auswertung wurde der χ²-Test verwendet. Ergebnis: Die Allelfrequenzen der drei untersuchten Polymorphismen zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen M. Crohn oder C. ulcerosa im Vergleich zur Kontrollgruppe, das Allel 1846T war jedoch bei der C. ulcerosa mit 51,8% gegenüber 58,5% in der Kontrollgruppe tendenziell erniedrigt (Tabelle 1). Der Genotyp 1846TT war bei der Colitis ulcerosa signifikant erniedrigt (p=0,039) (Tabelle 2). Schlussfolgerung: Genpolymorphismen im TLR5-Gen wurden im Rahmen dieser Studie erstmalig bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen untersucht. Es wurde dabei eine signifikante Erniedrigung des Genotyps 1846TT gefunden, so dass sich aus genetischer Sicht ein Hinweis auf eine Bedeutung des Allels 1846T als protektiver Faktor gegenüber der Colitis ulcerosa ergibt. Um weiteren Aufschluss über die Rolle von TLR5 in der Pathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen zu erhalten, soll eine Untersuchung der TLR5-Polymorphismen in einem grösseren Patientenkollektiv erfolgen. Zusätzlich soll in Schleimhautbiopsien die TLR5-Expression in Abhängigkeit vom Vorliegen der Polymorphismen untersucht werden.
Literatur: Literatur: 1. Hayashi F et al., Nature 410, 1099-1103, 2001. 2. Gewirtz AT et al. J Immunol 167, 1882-1885, 2001. 3. Lodes MJ et al., J Clin Invest 113, 1296-1306, 2004. 4. Hawn TR et al., J Exp Med 198, 1563-1572, 2003.
Tabelle 1 Allelfrequenzen der TLR5-Polymorphismen bei M. Crohn und C. ulcerosa
|
Polymorphismus |
Allel |
M. Crohn(n=380) |
C. ulcerosa(n=278) |
Kontrollgruppe(n=530) |
|
1174 |
C |
357 (93,9%) |
265 (95,3%) |
498 (94,0%) |
|
|
T |
23 (6,1%) |
13 (4,7%) |
32 (6,0%) |
|
1775 |
A |
318 (83,7%) |
230 (82,7%) |
450 (84,9%) |
|
|
G |
62 (16,3%) |
48 (17,3%) |
80 (15,1%) |
|
1846 |
T |
216 (56,8%) |
144 (51,8%) |
310 (58,5%) |
|
|
C |
164 (43,2%) |
134 (48,2%) |
220 (41,5%) |
Tabelle 2 Genotypfrequenzen der TLR5-Polymorphismen bei M. Crohn und C. ulcerosa
|
Polymorphismus |
Genotyp |
M. Crohn(n=190) |
C. ulcerosa(n=139) |
Kontrollgruppe(n=265) |
|
1174 |
CC |
168 (88,4%) |
126 (90,6%) |
235 (88,7%) |
|
|
CT |
21 (11,1%) |
13 (9,4%) |
28 (10,5%) |
|
|
TT |
1 (0,5%) |
0 (0,0%) |
2 (0,8%) |
|
1775 |
AA |
135 (71,0%) |
96 (69,1%) |
191 (72,1%) |
|
|
AG |
48 (25,3%) |
38 (27,3%) |
68 (25,6%) |
|
|
GG |
7 (3,7%) |
5 (3,6%) |
6 (2,3%) |
|
1846 |
TT |
60 (31,6%) |
36 (25,9%) p=0,039 |
97 (36,6%) |
|
|
TC |
96 (50,5%) |
72 (51,8%) |
116 (43,8%) |
|
|
CC |
34 (17,9%) |
31 (22,3%) |
52 (19,6%) |
Keywords: Assoziation, Colitis ulcerosa, Flagellin, Genpolymorphismen, Morbus Crohn, Toll-like Rezeptor 5