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DOI: 10.1055/s-2005-919825
Keine Assoziation von Polymorphismen des DLG5-Gens bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
Einleitung: Kürzlich wurde in einer vorbeschriebenen Kopplungsregion auf Chromosom 10q23 (1) DLG5 als krankheitsrelevantes Gen für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und insbesondere für den Morbus Crohn identifiziert (2). Dabei wurden zwei assoziierte Haplotypen beschrieben, die durch die Polymorphismen G113A (R30Q) bzw. DLG5_e26 gekennzeichnet sind. Unabhängig davon zeigte der seltene Polymorphismus C4136A (P1371Q) eine Assoziationen. Zusätzlich wurde ein häufigeres Vorkommen der Variante 113A bei Patienten mit M. Crohn, welche krankheitsassoziierte Allele im CARD15/NOD2-Gen (3–5) tragen, als Hinweis auf eine funktionelle Interaktion beider Gene gefunden. Fragestellung: Die beschriebenen Assoziationen sollten in einem weiteren europäischen Kollektiv mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen überprüft und die Gruppe der Patienten mit M. Crohn neben dem CARD15/NOD2-Status auch hinsichtlich Krankheitslokalisation und klinischen Subtypen stratifiziert werden. Material und Methoden: Die Studienpopulation bestand aus 615 Patienten mit M. Crohn, 355 Patienten mit Colitis ulcerosa sowie 972 Kontrollindividuen. Die Genotypisierung erfolgte mittels PCR und RFLP-Analyse, die statistischen Auswertung mittels χ²-Test sowie Fisher's Exact-Test. Ergebnisse: Die Allel- und Genotypfrequenzen der drei Polymorphismen zeigten keine signifikanten Assoziationen zwischen dem M. Crohn bzw. der C. ulcerosa im Vergleich zur Kontrollgruppe (Tabellen 1 und 2). Nach Stratifikation hinsichtlich der drei häufigsten Mutationen im CARD15/NOD2-Gen (Tabelle 3) sowie nach der Krankheitslokalisation und dem Phänotyp fanden sich ebenfalls keinerlei signifikanten Unterschiede. Schlussfolgerung: Die Studie konnte den Vorbefund einer Assoziation von Polymorphismen im DLG5-Gen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und insbesondere dem M. Crohn nicht bestätigen. Ebenso zeigten sich für den M. Crohn keine Assoziationen mit dem Vorliegen von Mutationen im CARD15/NOD2-Gen oder der Krankheitslokalisation oder bestimmten klinischen Subtypen. Diese Befunde sollten in Nachfolgeuntersuchungen überprüft werden, unterstreichen jedoch die Notwendigkeit erstbeschriebene Assoziationen von genetischen Varianten mit einem bestimmten Krankheitsbild in unabhängigen Kollektiven zu überprüfen.
Literatur: 1. Stoll M et al., Nat Genet 36, 476-480, 2004. 2. Hampe J et al., Am J Hum Genet 64, 808-816, 1999. 3. Hugot JP et al., Nature 411, 599-603, 2001. 4. Ogura Y et al., Nature 411, 603-606, 2001. 5. Hampe J et al., Lancet 357, 1925-1928, 2001.
Polymorphismus |
Allel |
M. Crohn(n=1230) |
C. ulcerosa(n=710) |
Kontrollgruppe(n=1944) |
G 113A |
G |
1109 (90,2%) |
635 (89,4%) |
1734 (89,2%) |
|
A |
121 (9,8%) |
75 (10,6%) |
210 (10,8%) |
C4136A |
C |
1182 (96,1%) |
670 (94,4%) |
1858 (95,6%) |
|
A |
48 (3,9%) |
40 (5,6%) |
86 (4,4%) |
DLG5_e26 |
insA |
805 (65,4%) |
467 (65,8%) |
1260 (64,8%) |
|
delA |
425 (34,6%) |
243 (34,2%) |
684 (35,2%) |
Tabelle 1 Allelfrequenzen der DLG5-Polymorphismen bei M. Crohn und C. ulcerosa
Polymorphismus |
Genotyp |
M. Crohn(n=615) |
C. ulcerosa(n=355) |
Kontrollgruppe(n=972) |
G 113A |
GG |
501 (81,5%) |
284 (80,0%) |
781 (80,3%) |
|
GA |
107 (17,4%) |
67 (18,9%) |
172 (17,7%) |
|
AA |
7 (1,1%) |
4 (1,1%) |
19 (2,0%) |
C4136A |
CC |
569 (92,5%) |
318 (89,6%) |
888 (91,4%) |
|
CA |
44 (7,2%) |
34 (9,6%) |
82 (8,4%) |
|
AA |
2 (0,3%) |
3 (0,8%) |
2 (0,2%) |
DLG5_e26 |
insAinsA |
260 (42,3%) |
151 (42,5%) |
415 (42,7%) |
|
insAdelA |
285 (46,3%) |
165 (46,5%) |
430 (44,2%) |
|
delAdelA |
70 (11,4%) |
39 (11,0%) |
127 (13,1%) |
Tabelle 2 Genotypfrequenzen der DLG5-Polymorphismen bei M. Crohn und C. ulcerosa
Polymorphismus |
Genotyp |
CARD15/NOD2 +(n=237) |
CARD15/NOD2 –(n=378) |
G 113A |
GG |
193 (81,4%) |
308 (81,5%) |
|
GA |
40 (16,9%) |
67 (17,7%) |
|
AA |
4 (1,7%) |
3 (0,8%) |
C4136A |
CC |
221 (93,2%) |
348 (92,1%) |
|
CA |
16 (6,8%) |
28 (7,4%) |
|
AA |
0 (0,0%) |
2 (0,5%) |
DLG5_e26 |
insAinsA |
98 (41,3%) |
162 (42,8%) |
|
insAdelA |
109 (46,0%) |
176 (46,6%) |
|
delAdelA |
30 (12,7%) |
40 (10,6%) |
Tabelle 3 Genotypfrequenzen der DLG5-Polymorphismen beim M. Crohn stratifiziert nach dem Vorhandensein von Mutationen im CARD15/NOD2-Gen
Keywords: Assoziation, DLG5, Genpolymorphismen, Morbus Crohn, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen