Adenoviral Infections after Transplantation of Positive Selected Stem Cells from Haploidentical Donors in Children: An Update

Abstract

We present updated results of stem cell transplantation with highly purified stem cells from haploidentical parental donors and infection with human adenovirus (HAdV) post stem cell transplantation (SCT). Survival post SCT is primarily determined by relapse, infections and far less by GvHD or other transplant related mortality. During the immune reconstitution the host is at significant risk for severe viral infections. HAdV infection is especially in children an important complication post SCT, with significant morbidity and mortality despite new antiviral treatment strategies. Although control of infection seems to require T-cells, the characterization of HAdV-specific T-cells post SCT has not been introduced in surveillance and treatment decisions. Methods: Therefore we evaluated the impact of HAdV-infections on the survival between 1995 and 2004 (n = 63) and studied the occurrence of adenovirus-specific T-cells in children with (n = 9) and without (n = 9) HAdV-infection post allogeneic SCT and in healthy donors (n = 53). After stimulation ex-vivo with HAdV-antigen IFN-γ secreting T-cells were analyzed by flowcytometry and defined as HAdV-specific T-cells. Results: Until day 180 post SCT the cumulative incidence of all lethal viral infections (HAdV n = 5, cytomegalovirus n = 3, herpes simplex virus n = 1) was 16 % for the whole cohort of patients. Cumulative incidence of HAdV-associated mortality was 8.5 %. Cumulative incidence of all lethal viral infections could be now reduced from 16 % to 8 % in conjunction with new surveillance- and therapeutic-strategies. Children with HAdV-associated mortality all had no specific T-cells, although reconstitution of absolute lymphocyte counts exceeded 300/µl within 30 days post transplant. Patients who cleared HAdV infection had normal frequencies of HAdV-specific T-cells until day 200 post SCT. Conclusion: In summary adenovirus specific T-cell reconstitution should be monitored in patients after SCT to limit the use of anti viral chemotherapy and help to identify those patients that would benefit from new therapeutic strategies like adoptive transfer of virus specific T-cells.

Zusammenfassung

Hintergrund: Die Prognose nach haploidentischer Stammzelltransplantation (SZT) wird wesentlich durch Rezidive der Grunderkrankung und Infektionen bestimmt und weit seltener von einer Graft-versus-Host-Erkrankung oder anderer Transplantations-toxizität. Während der Immunrekonstitution ist das Risiko von schweren viralen Infektionen hoch. Trotzt neuer virostatischer Therapiestrategien, verursachen humane Adenoviren (HAdV) besonders bei Kindern und Jugendlichen eine hohe Morbidität und Mortalität. Die Prognose der Infektion hängt wesentlich von der T-Zellantwort ab. Eine Bestimmung der HAdV-spezifischen T-Zellantwort ist bislang jedoch nicht in Überwachungs- und Therapiestrategien berücksichtigt worden. Methoden: Die Ergebnisse haploidentischer SZT bei Kindern und Jugendlichen (1995-2004; n = 63) wurden aktualisiert. Der Einfluss der HAdV-Infektion auf den Verlauf und die Relevanz HAdV-spezifischer T-Zellen wurden nach SZT mit (n = 9) und ohne (n = 9) HAdV-Infektion, sowie bei gesunden Spendern (n = 53) analysiert. Ergebnisse: Sechs Monate nach SZT war die kumulative Inzidenz letaler Virusinfektionen 16 % (n = 9), davon 8,5 % (n = 5) bedingt durch HAdV (Zytomegalivirus n = 3, Herpes-simplex-Virus n = 1). Durch intesivierte Überwachungs- und Therapiestrategien konnte die Virus-bedingte Mortalität von 16 % auf aktuell 8 % gesenkt werden. Kinder mit HAdV-assoziierter Mortalität hatten keine HAdV-spezifische T-Zellen, trotz normaler Lymphozytenrekonstitution (> 300/µl an Tag 30 post SZT). Patienten, welche eine HAdV-Infektion nach SZT überlebten, hatten bis Tag 200 nach SZT eine normale HAdV-spezifischer T-Zellantwort. Schlussfolgerung: Die HAdV-spezifische T-Zellrekonstitution sollte nach SZT in der Behandlungsstrategie berücksichtigt werden, da sowohl der Einsatz toxischer Virostatika bei Patienten mit HAdV-spezifischer T-Zellantwort limitiert werden kann, als auch diejenigen Patienten identifiziert werden, welche von einem adoptiven T-Zelltransfer profitieren könnten.

haploidentical stem cell transplantation - adenovirus infection - specific T-cells

haploidentische Stammzelltransplantation - Adenovirusinfektion - T-Zellantwort

References

• 1 Assenmacher M, Lohning M, Scheffold A. et al . Commitment of individual Th1-like lymphocytes to expression of IFN- gamma versus IL-4 and IL-10: selective induction of IL-10 by sequential stimulation of naive Th cells with IL-12 and IL-4.  J Immunol. 1998;  161 2825-2832
• 2 Aversa F, Tabilio A, Terenzi A. et al . Successful engraftment of T-cell-depleted haploidentical “three-loci” incompatible transplants in leukemia patients by addition of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor-mobilized peripheral blood progenitor cells to bone marrow inoculum.  Blood. 1994;  84 3948-3955
• 3 Aversa F, Velardi A, Tabilio A, Reisner Y, Martelli M F. Haploidentical stem cell transplantation in leukemia.  Blood Rev. 2001;  15 111-119
• 4 Bader P, Holle W, Klingebiel T. et al . Mixed hematopoietic chimerism after allogeneic bone marrow transplantation: the impact of quantitative PCR analysis for prediction of relapse and graft rejection in children.  Bone Marrow Transplant. 1997;  19 697-702
• 5 Bader P, Kreyenberg H, Hoelle W. et al . Increasing mixed chimerism defines a high-risk group of childhood acute myelogenous leukemia patients after allogeneic stem cell transplantation where pre-emptive immunotherapy may be effective.  Bone Marrow Transplant. 2004;  33 815-821
• 6 Bruno B, Boeck M, Davis C, Gooley T, Hackman R C. Adenovirus infections in patients undergoing bone marrow transplantation.  Blood. 1997;  87 1867a
• 7 Callan M F, Annels N, Steven N. et al . T cell selection during the evolution of CD8+ T cell memory in vivo.  Eur J Immunol. 1998;  28 4382-4390
• 8 Chakrabarti S, Mautner V, Osman H. et al . Adenovirus infections following allogeneic stem cell transplantation: incidence and outcome in relation to graft manipulation, immunosuppression, and immune recovery.  Blood. 2002;  100 1619-1627
• 9 Feuchtinger T, Lang P, Hamprecht K. et al . Isolation and expansion of human adenovirus-specific CD4+ and CD8+ T cells according to IFN-gamma secretion for adjuvant immunotherapy.  Exp Hematol. 2004;  32 282-289
• 10 Feuchtinger T, Lucke J, Hamprecht K. et al . Detection of adenovirus-specific T cells in children with adenovirus infection after allogeneic stem cell transplantation.  Br J Haematol. 2005;  128 503-509
• 11 Flomenberg P, Babbitt J, Drobyski W R. et al . Increasing incidence of adenovirus disease in bone marrow transplant recipients.  J Infect Dis. 1994;  169 775-781
• 12 Hale G A, Heslop H E, Krance R A. et al . Adenovirus infection after pediatric bone marrow transplantation.  Bone Marrow Transplant. 1999;  23 277-282
• 13 Handgretinger R, Klingebiel T, Lang P. et al . Megadose transplantation of purified peripheral blood CD34(+) progenitor cells from HLA-mismatched parental donors in children.  Bone Marrow Transplant. 2001;  27 777-783
• 14 Heemskerk B, Lankester A C, Vreeswijk T. et al . Immune reconstitution and clearance of human adenovirus viremia in pediatric stem-cell recipients.  J Infect Dis. 2005;  191 520-530
• 15 Howard D S, Phillips II G L, Reece D E. et al . Adenovirus infections in hematopoietic stem cell transplant recipients.  Clin Infect Dis. 1999;  29 1494-1501
• 16 Klingebiel T, Handgretinger R, Lang P, Bader P, Niethammer D. Haploidentical transplantation for acute lymphoblastic leukemia in childhood.  Blood Rev. 2004;  18 181-192
• 17 La Rosa A M, Champlin R E, Mirza N. et al . Adenovirus infections in adult recipients of blood and marrow transplants.  Clin Infect Dis. 2001;  32 871-876
• 18 Lang P, Bader P, Schumm M. et al . Transplantation of a combination of CD133+ and CD34+ selected progenitor cells from alternative donors.  Br J Haematol. 2004;  124 72-79
• 19 Lang P, Handgretinger R, Niethammer D. et al . Transplantation of highly purified CD34+ progenitor cells from unrelated donors in pediatric leukemia.  Blood. 2003;  101 1630-1636
• 20 Lang P, Klingebiel T, Bader P. et al . Transplantation of highly purified peripheral-blood CD34+ progenitor cells from related and unrelated donors in children with nonmalignant diseases.  Bone Marrow Transplant. 2004;  33 25-32
• 21 Lang P, Schumm M, Taylor G. et al . Clinical scale isolation of highly purified peripheral CD34+progenitors for autologous and allogeneic transplantation in children.  Bone Marrow Transplant. 1999;  24 583-589
• 22 Manz R, Assenmacher M, Pfluger E, Miltenyi S, Radbruch A. Analysis and sorting of live cells according to secreted molecules, relocated to a cell-surface affinity matrix.  Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;  92 1921-1925
• 23 Schumm M, Lang P, Taylor G. et al . Isolation of highly purified autologous and allogeneic peripheral CD34+ cells using the CliniMACS device.  J Hematother. 1999;  8 209-218
• 24 Sester M, Sester U, Salvador S A. et al . Age-related decrease in adenovirus-specific T cell responses.  J Infect Dis. 2002;  185 1379-1387
• 25 Waldrop S L, Pitcher C J, Peterson D M, Maino V C, Picker L J. Determination of antigen-specific memory/effector CD4+ T cell frequencies by flow cytometry: evidence for a novel, antigen-specific homeostatic mechanism in HIV-associated immunodeficiency.  J Clin Invest. 1997;  99 1739-1750
• 26 Greil J, Bader P, Lang P, Beck J, Bock T, Feuchtinger T, Niethammer D. Prophylactic use of ribavirin in combination with preemptive cidofovir treatment protects paediatric stem cell transplantrecipients from life-threatening adenovirus infection.  Bone Marrow Transplant. 2004;  33 (abstract) S42