Adenoviral Infections after Transplantation of Positive Selected Stem Cells from Haploidentical Donors in Children: An Update

Abstract

We present updated results of stem cell transplantation with highly purified stem cells from haploidentical parental donors and infection with human adenovirus (HAdV) post stem cell transplantation (SCT). Survival post SCT is primarily determined by relapse, infections and far less by GvHD or other transplant related mortality. During the immune reconstitution the host is at significant risk for severe viral infections. HAdV infection is especially in children an important complication post SCT, with significant morbidity and mortality despite new antiviral treatment strategies. Although control of infection seems to require T-cells, the characterization of HAdV-specific T-cells post SCT has not been introduced in surveillance and treatment decisions. Methods: Therefore we evaluated the impact of HAdV-infections on the survival between 1995 and 2004 (n = 63) and studied the occurrence of adenovirus-specific T-cells in children with (n = 9) and without (n = 9) HAdV-infection post allogeneic SCT and in healthy donors (n = 53). After stimulation ex-vivo with HAdV-antigen IFN-γ secreting T-cells were analyzed by flowcytometry and defined as HAdV-specific T-cells. Results: Until day 180 post SCT the cumulative incidence of all lethal viral infections (HAdV n = 5, cytomegalovirus n = 3, herpes simplex virus n = 1) was 16 % for the whole cohort of patients. Cumulative incidence of HAdV-associated mortality was 8.5 %. Cumulative incidence of all lethal viral infections could be now reduced from 16 % to 8 % in conjunction with new surveillance- and therapeutic-strategies. Children with HAdV-associated mortality all had no specific T-cells, although reconstitution of absolute lymphocyte counts exceeded 300/µl within 30 days post transplant. Patients who cleared HAdV infection had normal frequencies of HAdV-specific T-cells until day 200 post SCT. Conclusion: In summary adenovirus specific T-cell reconstitution should be monitored in patients after SCT to limit the use of anti viral chemotherapy and help to identify those patients that would benefit from new therapeutic strategies like adoptive transfer of virus specific T-cells.

Zusammenfassung

Hintergrund: Die Prognose nach haploidentischer Stammzelltransplantation (SZT) wird wesentlich durch Rezidive der Grunderkrankung und Infektionen bestimmt und weit seltener von einer Graft-versus-Host-Erkrankung oder anderer Transplantations-toxizität. Während der Immunrekonstitution ist das Risiko von schweren viralen Infektionen hoch. Trotzt neuer virostatischer Therapiestrategien, verursachen humane Adenoviren (HAdV) besonders bei Kindern und Jugendlichen eine hohe Morbidität und Mortalität. Die Prognose der Infektion hängt wesentlich von der T-Zellantwort ab. Eine Bestimmung der HAdV-spezifischen T-Zellantwort ist bislang jedoch nicht in Überwachungs- und Therapiestrategien berücksichtigt worden. Methoden: Die Ergebnisse haploidentischer SZT bei Kindern und Jugendlichen (1995-2004; n = 63) wurden aktualisiert. Der Einfluss der HAdV-Infektion auf den Verlauf und die Relevanz HAdV-spezifischer T-Zellen wurden nach SZT mit (n = 9) und ohne (n = 9) HAdV-Infektion, sowie bei gesunden Spendern (n = 53) analysiert. Ergebnisse: Sechs Monate nach SZT war die kumulative Inzidenz letaler Virusinfektionen 16 % (n = 9), davon 8,5 % (n = 5) bedingt durch HAdV (Zytomegalivirus n = 3, Herpes-simplex-Virus n = 1). Durch intesivierte Überwachungs- und Therapiestrategien konnte die Virus-bedingte Mortalität von 16 % auf aktuell 8 % gesenkt werden. Kinder mit HAdV-assoziierter Mortalität hatten keine HAdV-spezifische T-Zellen, trotz normaler Lymphozytenrekonstitution (> 300/µl an Tag 30 post SZT). Patienten, welche eine HAdV-Infektion nach SZT überlebten, hatten bis Tag 200 nach SZT eine normale HAdV-spezifischer T-Zellantwort. Schlussfolgerung: Die HAdV-spezifische T-Zellrekonstitution sollte nach SZT in der Behandlungsstrategie berücksichtigt werden, da sowohl der Einsatz toxischer Virostatika bei Patienten mit HAdV-spezifischer T-Zellantwort limitiert werden kann, als auch diejenigen Patienten identifiziert werden, welche von einem adoptiven T-Zelltransfer profitieren könnten.

Key words

haploidentical stem cell transplantation - adenovirus infection - specific T-cells

Schlüsselwörter

haploidentische Stammzelltransplantation - Adenovirusinfektion - T-Zellantwort

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