Imatinib-Resistenz eines metastasierten gastrointestinalen Stromatumors durch multiple Neumutationen im KIT-Gen - Der interessante Fall

Einleitung

Die Therapie metastasierter oder inoperabler gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) ist in den letzten Jahren grundlegend verbessert worden. GIST sind durch die konstante Expression der Rezeptortyrosinkinase KIT und zumeist durch Mutationen im KIT-Gen charakterisiert. Die erfolgreiche Hemmung des KIT-Rezeptors durch den Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib (Glivec®, Novartis) führt bei bis zu 70 % der Patienten mit fortgeschrittenem GIST-Leiden zu einer partiellen Remission oder einer Stabilisierung der Erkrankung [1]. Werden die chemo- und strahlentherapieresistenten GIST länger mit Imatinib behandelt, kommt es in einer Subgruppe von Patienten zu sekundären Resistenzen [2] [3] [4] [5] [6]. Hierfür sind zumindest in einem Teil der Fälle unter Therapie erworbene Neumutationen im KIT-Gen verantwortlich. Diese haben eine Konformationsänderung des KIT-Rezeptors zur Folge und verhindern, dass Imatinib an den Rezeptor binden kann. Damit wird die hemmende Wirkung von Imatinib auf die Tyrosinkinaseaktivität unterbunden. Derartige Resistenzen bedingt durch Neumutationen kommen analog auch bei der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie mit Imatinib in der BCR-ABL-Tyrosinkinase vor [7]. Im aktuellen Fall konnten unter Imatinib-Behandlung in mehreren progressiven Tumormanifestationen 2 unterschiedliche Neumutationen im KIT-Gen nachgewiesen werden, die für eine individuelle klonale Entwicklung der einzelnen Läsionen sprechen und eine neue Herausforderung für die weitere onkologische Behandlung darstellen.

Literatur

• 1 Debiec-Rychter M, Dumez H, Judson I, Wasag B, Verweij J, Brown M, Dimitrijevic S, Sciot R, Stul M, Vranck H, Scurr M, Hagemeijer A, van Glabbeke M, vanOsteroom A T. Use of c-kit/PDGFRA mutational analysis to predict the clinical response to imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours entered on phase I and II studies of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group.  Eur J Cancer. 2004;  40 689-695
• 2 Chen C J, Trent J C, Wu E F, Fuller G N, Ramdas L, Zhang W, Raymond A K, Prieto V G, Oyedeji C O, Hunt K K, Pollock R E, Feig B W, Hayes K J, Choi H, Macapinlac H A, Hittelman W, Valesco M A, Patel S, Burgess M A, Benjamin R S, Frazier M L. A missense mutation in KIT kinase domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors.  Cancer Res. 2004;  64 5913-5919
• 3 Wakai T, Kanda T, Hirota S, Ohashi A, Shirai Y, Hatakeyama K. Late resistance to imatinib therapy in a metastatic gastrointestinal stromal tumour is associated with a second KIT mutation.  Br J Cancer. 2004;  90 2059-2061
• 4 Tamborini E, Bonadiman I, Greco A, Albertini V, Negri T, Gronchi A, Bertulli R, Collechia M, Casali P G, Pierotti M A, Pilotti S. A new mutation in the KIT ATP pocket causes acquired resistance to imatinib in a gastrointestinal stromal tumor patient.  Gastroenterology. 2004;  127 294-299
• 5 Debiec-Rychter M, Cools J, Dumez H, Sciot R, Stul M, Mentens N, Vranckx H, Wasag B, Prenen H, Roesel J, Hagemeijer A, van Osteroom A, Marynen P. Mechanisms of resistance to imatinib mesylate in gastrointestinal stromal tumors and activity of the PKC412 inhibitor against Imatinib-resistant mutants.  Gastroenterology. 2005;  128 270-279
• 6 Wardelmann E, Thomas N, Merkelbach-Bruse S, Pauls K, Speidel N, Büttner R, Bihl H, Leutner C C, Heinicke T, Hohenberger P. Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumors caused by multiple KIT mutations.  Lancet Oncology. 2005;  6 249-251
• 7 Branford S, Rudzki Z, Walsh S, Parkinson I, Grigg A, Szer J, Taylor K, Herrmann R, Seymour J F, Arthur C, Joske D, Lynch K, Hughes T. Detection of BCR-ABL mutations in patients with CML treated with imatinib is virtually always accompanied by clinical resistance, and mutations in the ATP phosphate-binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis.  Blood. 2003;  102 276-283