Antitumorale Wirkung von GlutaDON® auf Zelllinien des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC)

Die schlechte therapeutische Ansprechbarkeit und die frühe Metastasierung des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) stellen eine besondere Herausforderung für die systemische Chemotherapie dar. Eine Alternative zur Verbesserung der Therapieergebnisse ist der Einsatz innovativer Strategien, die an der Nährstoffversorgung von Tumorzellen ansetzen. Während im Rahmen der Antiangiogenese das Ziel verfolgt wird den Tumor vom Nährstoff-liefernden Kreislauf abzuschneiden, werden substratabbauende Enzyme eingesetzt um den Tumorzellelen selektiv lebenswichtige Nährstoffen zu entziehen, wie z.B. das L-Glutamin.

In unserem Ansatz untersuchten wir an verschiedenen NSCLC-Zelllinien und in einem subchronischen Toxizitätsmodel der Sprague-Dawley Ratte den kombinierten Einsatz einer Glutaminase, Pseudomonas 7A Glutaminase-Asparginase (PEG-PGA), und eines Glutaminanalogons, 6-Diazo-5-oxo-L-norleucin (DON). Als Kombination [GlutaDON®] befinden sich beide Wirkstoffe bereits in der klinischen Testung (Phase I/II) für das Nierenzellkarzinom. PEG-PGA (0,5–50 mU/ml) Behandlung führte bereits ab Konzentrationen von 1 mU/ml zu einer Proliferationshemmung (30–60%). DON Behandlung führte ab 10µg/ml zu einer Proliferationshemmung >50%. Die Kombination beider zeigte im Dosis-Wirkungsprofil eine ca. 20%-ige Steigerung. Die Administration von PEG-PGA und DON zeigte in einem subchronischen Toxizitätsmodel der Sprague-Dawley Ratte einen no-observed-adverse-effect level (NOAEL) von <40 I.U. PEG-PGA plus 0,38mg DON/kg KG bei zweimaliger I.v. Injektion für 6 Wochen. Diese präklinischen Ergebnisse zeigen dass der L-Glutaminstoffwechsels beim NSCLC ein vielversprechender Therapieangriffspunkt ist und die eingesetzten Konzentration einen klinischen Einsatz dieser Strategie beim NSCLC erlauben.