Einfluss systemisch applizierter Flavonoide auf die Chloridpermeabilität an der apikalen Membran des respiratorischen Epithels bei CF-Patienten?

Hintergrund: Es ist bekannt, dass Flavonoide wie Genistein und Kämpferol bei direkter Applikation auf das respiratorische Epithel in vitro und in vivo in der Lage sind, bei einem Teil der Patienten mit zystischer Fibrose (CF) die Permeabilität der CFTR-abhängigen Chloridkanäle zu verbessern (1,2). Ungeklärt war bislang die Frage, ob diese Wirkung auch nach systemischer Applikation nachzuweisen ist.

Methodik: Bei 16 CF-Patienten (Alter: 7–39J.) überwiegend mit der Mutation ΔF508/ΔF508, wurde die nasale Potenzialdifferenz (PD) mittels Superfusionsmethode vor und unter Amilorid mit dem Ziel der Natriumkanalblockade, unter chloridfreier Lösung zur Aktivierung der alternativen Chloridkanäle sowie unter Beta-Mimetikum zur Stimulation der CFTR-abhängigen Chloridkanäle bestimmt. Danach wurde für mindestens 3 Monate ein zugelassenes Flavonoidmischpräparat oral verabreicht (Crataegutt novo®, 450mg/die <10J., 900mg/die >10J.) und die PD-Messung wiederholt. Zusätzlich wurde Kämpferollösung mittels Nasenspray appliziert und eine erneute PD-Messung vorgenommen. Die Untersuchung erfolgte mit Genehmigung der Ethikkommission der Universität Gießen.

Ergebnisse: Die Ausgangswerte der PD, sowie die PD unter Natriumblockade und chloridfreier Lösung waren vor und nach systemischer Applikation des Flavonoidpräparates (FL) nicht signifikant verändert (Tab. 1). Unter Salbutamol-Superfusion war durch lokales FL (p<0,001), in etwas geringerem Ausmaß auch durch systemisches FL (p=0,01), eine signifikante Repolarisation der PD nachzuweisen. Bei 7 Patienten nahm die PD ≥ 20% zu. Die zusätzliche lokale Applikation von Kämpferol unter systemischer FL-Therapie führte bei 2 weiteren ΔF508-Patienten und 3 Patienten mit anderen Mutationen (ΔF508/G551D, ΔF508/KM 19, ΔF508/XV2G) zu einer deutlich verstärkten Repolarisation.

Tab. 1 Änderung der nasalen Potenzialdifferenz (PD) durch Amilorid (AM), chloridfreie Lösung (0Cl), Salbutamol (Salb) sowie orales und lokales (lok. FL) und Flavonoid (FL); n=17 * statistisch signifikanter Unterschied

n=17	Basale PD (mV)		ΔPD bei AM (mV)		ΔPD bei OCl (%)		ΔPD bei Salb (%)		ΔPD bei Salb (%)
	vor FL	oral FL	vor FL	oral FL	vor FL	oral FL	vor FL	oral FL	nach lok. FL
Median	-45,4	-44,8	30,9	29,4	7,0	3,9	2,5	18,3*	19,5*
Minímum	-30,0	-18,0	18,0	12,0	-12,0	-16,7	-14,6	-10,0	0,0
Maximum	-63,0	-62,0	58,0	48,0	31,8	28,6	24,1	55,0	32,6

Fazit: Systemisch applizierte Flavonoide beeinflussen bei einem Teil der CF-Patienten den Chloridtransport über die CFTR-abhängigen Chloridkanäle. Die durch lokales Kämpferol zusätzlich erzielten Effekte lassen darauf schließen, dass orales FL möglicherweise nicht ausreichend dosiert, resorbiert oder eingenommen wurde.

Literatur: (1) Illek, Fischer Am J Physiol 1998;275: L902–910 (2) Schüler D et al. supplement to The Journal of Cystic Fibrosis 2003