Reduzierte hMSH2 Expression in Melanomzellen steigert die Apoptose

Das menschliche MSH2 ist eine gut charakterisierte Komponente des DNA Reparatur Systems. Es ist das am häufigsten betroffene Gen beim familiären nicht-polypösen Coloncarcinom (HNPCC). Das msh2-Gen ist Teil des post-replikativen Fehlpaarungs Reparatur Systems, es verhindert die Anhäufung spontaner Mutationen und hilft so bei der Aufrechterhaltung der Stabilität des Genoms. Ultraviolette Strahlung spielt eine herausragende Rolle bei der Zerstörung der Haut und der Entstehung von Hauttumoren (Photocarcinogenese). Der Mechanismus, wie hMSH2 an der Reparatur UV induzierter DNA-Schäden beteiligt ist, ist nicht vollständig geklärt. Es konnte gezeigt werden, dass das menschliche MutS Fehlpaarungs Reperaturenzym, ein Heterodimer aus hMSH2 und hMSH6 spezifisch an fehlgepaarte Basen des Gegenstranges eines UV-Schaden bindet. Mithilfe der quantitativen “Real time PCR” konnten wir eine starke hMSH2 Expression in Melanomzelllinien nachweisen, die nicht durch die Behandlung mit UV-Licht reguliert wird. Um die hMSH2 Expression zu unterdrücken generierten wir verschiedene, gegen hMSH2 gerichtete siRNAs. Die Transfektion dieser siRNA in menschliche Melanomzelllinien führte zu einer bis zu 80%igen Reduzierung der mRNA Menge und einer 50%igen Reduzierung der Proteinkonzentration. In Folge dieser Reduzierung konnten ein Anstieg der Apoptose um das 3fache und eine auf 40% reduzierte Überlebensrate festgestellt werden. Diese Studie zeigt, dass gegen hMSH2 gerichtete siRNAs effektive Inhibitoren der hMSH2 Expression sind und möglicherweise als Therapeutikum, alleine oder in Verbindung mit anderen Wirkstoffen, eingesetzt werden können.