Zielsetzung: In einer früheren Studie konnte gezeigt werden, dass Suramin die Proliferation von humanen Pankreaskarziomzellen in vitro vermindert. Dies ging einher mit einer Reduktion der Sekretion des proangiogenen Schlüsselfaktors VEGF. Das Ziel der vorliegenden Studie war die systematische Untersuchung der Suraminwirkung auf Tumorwachstum, Metastasierung und Angiogenese in vivo in einem klinisch relevanten orthotopen Nacktmausmodell des Pankreaskarzinoms.
Material und Methoden: Jeweils 5×106 Zellen der drei humanen Pankreaskarzinom-Zellinien MIAPaCa–2 (MP, undifferenziert), AsPC–1 (AP, schlecht differenziert) und Capan 1 (C1, gut differenziert) wurden sc. in Nacktmäuse injiziert. 1 qmm große Fragmente der resultierenden sc. Donor-Tumore wurden orthotop in das Pankreas von Empfängermäusen implantiert. Die Empfängertiere wurden in 7 Gruppen mit je 12 Tieren randomisiert: MP-Kon (Kontrolle), MP-S10 (Suramin 10mg/kg), MP-S60 (Suramin 60mg/kg), AP-Kon, AP-S60, C1-Kon, und C1-S60. Die Behandlung startete nach Tumorimplantation (wöchentlich intraperitoneal) für maximal 14 Wochen. Das Volumen des Primärtumors (TU-Vol) und lokale Infiltration sowie systemische Metastasierung (Disseminierungs-score: D-Score) wurden bei der Autopsie bestimmt. Die mikrovaskuläre Gefäßdichte (MVD) als Parameter der Neoangiogenese der Primärtumore wurde mittels Immunhistochemie für den Endothelzellmarker CD–31 bestimmt. Zum Einschätzung der Suraminwirkung auf die Angiogenese wurden jeweils 8 weitere Tiere der verschiedenen Pankreaskarzinome mit einem spezifischen Angiogeneseinhibitor (TNP–470) behandelt und in den Primärtumoren die MVD bestimmt.
Ergebnisse: Wurden in der Tabelle 1 zusammengefasst.
Zusammenfassung: 1) Suramin beeinflusst in niedriger Konzentration (10mg/kg) weder Tumorwachstum und Metastasierung, noch die Angiogenese in MIAPaCa–2 Tumoren. 2) In hoher Dosierung (60mg/kg) vermindert Suramin in allen drei Pankreaskarzinomen Primär-Tumorwachstum und Tumordisseminierung. 3) Neben einer direkten Hemmung der Tumorzellproliferation spielt hierbei auch eine Reduktion der mikrovaskulären Gefäßdichte eine Rolle. 4) Die antiangiogene Wirkung des unspezifischen Inhibitors Suramin ist im Vergleich zum spezfischen Inhibitor TNP–470 schwächer ausgeprägt.
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Gruppe
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TU-Vol (mm3)
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D-Score (Pkt.)
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MVD (/0,74 qmm)
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Gruppe
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MVD (/0,74 qmm)
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MP-Kon
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3387±690
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10,9±2,0
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69,8±6,4
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MP-Kon
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74,8±7,8
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MP-S10
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3382±513
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7,2±1,4
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60,0±7,8
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MP-TNP
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24,8±3,7*
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MP-S60
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889±269*
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2,3±0,9*
|
49,3±4,3*
|
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AP-Kon
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2052±190
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17,1±2,7
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81,3±3,6
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AP-Kon
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75,3±5,0
|
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AP-S60
|
1222±158*
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11,3±2,8
|
55,5±6,7*
|
AP-TNP
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26,0±3,4*
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C1-Kon
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1103±157
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6,1±0,8
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75,8±6,0
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C1-Kon
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82,2±5,8
|
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C1-S60
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561±129*
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3,8±0,9
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50,5±6,2*
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C1-TNP
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26,9±2,5*
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(* p<0.05: vs. Kontrolle)
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Key words
Angiogenese - Pankreaskarzinom - Suramin
References
1. Hotz HG, Reber HA, Hotz B, Sanghavi PC, Yu T, Foitzik T, Buhr HJ, Hines OJ (2001) Angiogenesis inhibitor TNP-470 reduces human pancreatic cancer growth. J Gastrointest Surg. 5(2):131-8. 2. Hotz HG, Reber HA, Hotz B, Yu T, Foitzik T, Buhr HJ, Cortina G, Hines OJ (2003) An orthotopic nude mouse model for evaluating pathophysiology and therapy of pancreatic cancer. Pancreas 26(4):E89-98.
