Expression des c-kit Rezeptors in humanen Cholangiokarzinomen und in vivo Behandlung mit Imatinib (Glivec) unter Verwendung des chimären Mausmodells

Einleitung: Imatinib ist ein Inhibitor spezifischer Tyrosinkinasen. Es hemmt die BCR-ABL-Tyrosinkinase bei der chronisch myeloischen Leukämie (CML), die aus einer Translokation t(9;22) resultiert, als auch den c-kit- und platelet-derived growth factor (PDGF)-Rezeptor. In vorausgegangenen Untersuchungen konnten wir eine c-kit-Rezeptor-Expression in Gallengangskarzinomzellinien und einen apoptotischen Effekt von Imatinib nachweisen (Anti-Cancer Drugs 2003; 14: 751–61). In dieser Studie untersuchten wir die c-kit-Rezeptor-Expression in histologischen Präparaten von Patienten mit extrahepatischen Gallengangskarzinomen, sowie die in vivo Behandlung mit Imatinib unter Verwendung eines chimären Mausmodells. Methodik: Histologische Präparate von 19 Patienten mit extrahepatischen Gallengangskarzinomen wurden immunhistochemisch untersucht mit c-kit-Antikörpern unter Verwendung der Avidin-Biotin-Peroxidase-Methode. Zusätzlich wurden immundefiziente NMRI-Mäuse (Taconic^R) subkutan mit 5×10⁶ Zellen der c-kit positiven Zellinie MzChA–2 bzw. der c-kit negativen Zellinie EGI–1 injiziert. Nach Erreichen eines Tumorvolumens von 200mm³ wurde eine tägliche intraperitoneale Behandlung über 14 Tage mit 50mg/kg Körpergewicht Imatinib durchgeführt. Ergebnisse: Der c-kit-Rezeptor war in 7 von 19 (37%) humanen Gallengangskarzinomen exprimiert. Imatinib reduzierte signifikant das Tumorvolumen und die Tumormasse in vivo bei den mit MzChA–2 injizierten chimären Mäusen, während dieser Effekt bei den mit EGI–1 injizierten Mäusen nur sehr gering ausgeprägt war. Immunhistochemisch fand sich jedoch nur eine mäßige c-kit-Rezeptorexpression in den Tumoren der mit MzChA–2 injizierten Mäuse. Schlussfolgerungen: Imatinib zeigt wie bereits bei den in vitro Versuchen auch in vivo signifikante tumorwachstumhemmende Effekte abhängig von der c-kit-Rezeptor-Expression, obwohl der Expressionslevel nur mäßig ausgeprägt ist bei den c-kit positiven Gallengangskarzinomen im Vergleich zu anderen Tumorarten. Eine weitere Testung von Imatinib im Rahmen einer Phase-II Studie zur Behandlung von Gallengangskarzinompatienten erscheint aufgrund des c-kit Nachweises in humanen Histologiepräparaten sinnvoll.

Key words

Gallengangstumoren - Klatskin-Tumor - Tyrosinkinaserezeptoren - c-kit