Einleitung: In der Tumorgenese kolorektaler Karzinome spielen die Onkogene BRAF und KRAS im Mitogen-Activated-Protein-Kinase (MAPK) Signalweg eine entscheidende Rolle. Häufigkeit und Art der BRAF- und KRAS-Aktivierung wird möglicherweise durch das Vorliegen einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI) im Tumor beeinflusst. Ob zwischen entsprechenden BRAF- und KRAS-Alterationen, einer MSI (Instabilität von BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, D17S250) und dem Status der DNA-Reparaturgene MLH1 und MSH2 eine Assoziation vorliegt, wurde durch Screening an 82 ausgewählten Karzinomen untersucht
Methodik: In 2 nach klinischen Daten gematchten Patientenkollektiven mit kolorektalen Tumoren (45 Tumoren mit und 37 Tumoren ohne MSI) wurden BRAF (Exons 11 und 15) und KRAS (Exons 2 und 3) auf die relevanten Hotspot-Mutationen untersucht. Bei kolorektalen Tumoren mit MSI wurde zusätzlich der Methylierungsstatus des MLH1-Promotors sowie MLH1 und MSH2 auf Mutationen hin untersucht.
Ergebnisse: BRAF Mutationen konnten bei 12 der 45 Tumoren mit MSI (27%) und 2 der 37 ohne MSI (5%) gefunden werden (p<0.05). 7 der 12 Tumoren mit MSI und BRAF Alteration wiesen die V599E Mutation auf, die immer mit einer MLH1- Promotormethylierung ohne Mutationen in MLH1 und MSH2 einherging. Als weitere Mutationen fanden sich in dieser Gruppe R602Q (n=2), S606Y, P486H und S466L (jeweils n=1). KRAS Mutationen fanden sich in beiden Kollektiven gleich häufig.
Diskussion: BRAF ist bei Tumoren mit MSI wesentlich an der Tumorgenese beteiligt. Für die BRAF Mutation V599E ist eine MLH1-Promotormethylierung ursächlich. Andere BRAF-Mutationen sind nicht mit Alterationen in MLH1 und MSH2 assoziiert. Bei Tumoren ohne MSI spielt BRAF nur eine geringe Rolle in der Tumorgenese. Die Inzidenz von KRAS-Mutationen wird nicht durch eine MSI erhöht.
Key words
Mikrosatelliteninstabilität MSI BRAF KRAS MAPK kolorektales Karzinom MMR
