Protektive Wirkung von Lipoxin A4 bei Ischämie-Reperfusion (I-R) des Rattenmagens

Aspirin-azetylierte Cyclooxygenase (COX)–2 und 5-Lipoxygenase metabolisieren Arachidonsäure zu 15(R)-epi-Lipoxin (LX) A4. Alternativ kann 15(S)-LXA4 durch kombinierte Wirkung von 5- und 12- oder 15-Lipoxygenase gebildet werden. Im Rattenmagen steigert Aspirin die Bildung von 15(R)-epi-LXA4. Exogenes 15(R)-epi-LXA4 antagonisiert den Aspirinschaden, während COX–2 Inhibitoren oder der LXA4 Rezeptor Antagonist Boc 1 Aspirinschäden verstärken (Fiorucci et al., 2002). Wir haben untersucht, ob der Rattenmagen auch ohne Aspirin LXA4 bildet und dies Einfluss auf Schäden bei I-R hat. Methoden: Die A. coeliaca wurde für 30 min ligiert und 60 min reperfundiert. Mukosaschäden wurden durch Berechnung eines Läsionsindex (LI) quantifiziert. In Homogenaten der Mukosa wurde die Konzentration von Leukotrien (LT) C4 als Marker der 5-Lipoxygenase Aktivität gemessen (RIA). Ergebnisse: I-R alleine verursachte geringen Schaden (LI 4±0.3). Der LXA4 Rezeptor Antagonist Boc 1 (0.3–1mg/kg, ip) oder der 5-Lipoxygenase Inhibitor MK–886 (2.5–5mg/kg, sc) verstärkten dosisabhängig den Schaden durch I-R (LI jeweils 42 für die höchste Dosis, p<0.001). Gabe (po) von Indometacin (2mg/kg), dem COX–2 Inhibitor Rofecoxib (3mg/kg), dem COX–1 Inhibitor SC–560 (7.5mg/kg) oder Dexamethason (2mg/kg, sc) verstärkte den I-R Schaden (LI jeweils >33, p<0.001). Dieser Schaden wurde durch LXA4 (1.25–2.5µg/kg, ip) komplett antagonisiert (LI <10, p<0.001). Im Gegensatz dazu schützte LXA4 (2.5µg/kg) nicht gegen Schäden durch 70% Ethanol (LI 36±1 vs. 37±1 in Kontrollen). Die Protektion durch das milde Irritans 20% Ethanol (LI 11±1) gegenüber 70% Ethanol wurde durch Rofecoxib (0.2mg/kg, LI 30±1) aufgehoben. Dieser Effekt wurde durch LXA4 ebenfalls nicht antagonisiert (LI 35±2). MK–886 (5mg/kg) reduzierte die gastrale Synthese von LTC4 um 40% (p<0.01). Diskussion: 1) Der LXA4 Rezeptor Antagonist Boc 1 und der 5-Lipoxygenase Inhibitor MK–886 verstärken gastrale Schäden durch I-R. 2) Exogenes LXA4 antagonisiert die Steigerung des I-R Schadens durch COX Inhibitoren und Dexamethason. 3) LXA4 schützt nicht vor Ethanol-induzierten Schäden. 4) Die Ergebnisse sprechen dafür, dass das endogene LXA4 System zur Resistenz der Mukosa gegen I-R Schäden beiträgt.