Psychiatrische und neuropsychologische Auffälligkeiten bei Patienten mit Morbus Fabry: Literaturübersicht

Zusammenfassung

Morbus Fabry (M. Fabry) ist eine X-chromosomal vererbte Speicherkrankheit (Häufigkeit etwa 1 : 100 000), bei der das lysosomale Enzym α-Galaktosidase A (α-GAL) komplett fehlt oder ungenügend synthetisiert wird. Dadurch akkumulieren Glykosphingolipide in Lysosomen und verursachen Störungen in verschiedensten Zell- und Organsystemen, insbesondere im vaskulären Endothel. Zu den häufigsten Symptomen zählen Schmerzen (Akroparästhesien und Schmerzattacken), Angiokeratome, Hornhautveränderungen, Nierenfunktionsstörungen, kardiale Störungen, Hypo- oder Anhidrose, gastrointestinale Störungen sowie zentralnervöse Symptome wie Schwindel und Kopfschmerzen sowie zerebrovaskuläre Erkrankungen wie TIA und Hirninfarkt. Die typischen Symptome des M. Fabry treten bei Männern und Frauen auf. Der Verlauf der unbehandelten Erkrankung ist progredient mit großer interindividueller Variabilität und intraindividuellen Schwankungen. Seit 2001 sind zwei Enzymersatztherapien zugelassen, die möglicherweise die Krankheitsprogredienz aufhalten können und Symptome verbessern. Nach vorliegenden Untersuchungen und klinischen Beobachtungen sind psychische Auffälligkeiten bei Patienten mit M. Fabry ebenfalls sehr häufig, auch wenn genaue Prävalenzdaten zu psychiatrischen Symptomen und Störungen bisher fehlen. Pathophysiologisch können Sphingolipid-Ablagerungen im Endothel kleiner Hirnarterien zu regionalen zerebralen Ischämien mit entsprechenden neuropsychiatrischen Symptomen führen. Aus psychopathologischer Sicht sind Patienten mit M. Fabry aufgrund der häufigen Schmerzsymptomatik und weiteren Beeinträchtigungen anhaltend körperlich und psychisch belastet; nicht selten triggern psychosoziale Belastungen die Schmerzattacken. Die interindividuell sehr unterschiedlich ausgeprägten psychischen Beschwerden lassen sich daher auch im Rahmen bestehender Stress-Bewältigungs-Konzepte verstehen. Die vorliegende Arbeit gibt einen Überblick über die bekannten psychiatrischen und neuropsychologischen Befunde bei M. Fabry und diskutiert Schwierigkeiten, die mit der Klassifikation und Differenzialdiagnose von psychiatrischen Störungen bei Patienten mit M. Fabry bestehen.

Abstract

Fabry Disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder (prevalence about 1 : 100 000) caused by a genetic defect associated with a lack of α-galactosidase A (α-GAL) enzyme activity. As a consequence, neutral glycosphingolipides can not be cleaved and metabolized, and accumulate in lysosomes of several tissues, particularly in vascular endothelium and smooth muscle cells. The most prominent symptoms comprise pain attacks and acroparesthesia, angiokeratoma, corneal opacity, renal and cardiac dysfunction, hypo- and anhidrosis, gastrointestinal symptoms, and cerebrovascular dysfunction with vertigo, headache, and cerebral ischemia. Characteristic symptoms of FD can occur in male and female patients with the same prevalence, while females with FD seem to be less severely affected. The course of untreated illness is progressive with considerable interindividual variability. Since 2001 two enzyme replacement therapies are approved which can possibly stop the disease progress and alleviate symptoms. The very few reports and clinical observations have shown that a very high proportion of FD patients develop neuropsychiatric symptoms. However, accurate data are lacking. Although the pathophysiologic mechanisms are quite unknown, it is surmised that sphingolipid deposits in the endothelium of small cerebral vessels lead to regional cerebral ischemia accompanied by neuropsychiatric symptoms and deficits. Furthermore, patients with FD are chronically distressed by pain attacks and additional somatic and psychological impairment. Frequently, pain attacks are triggered by psychosocial stress. The high interindividual variability can, thus, also be interpreted on the basis of existing stress and coping models.The present paper will review the presently available psychiatric and neuropsychological findings in FD and will discuss difficulties associated with classification and differential diagnosis of psychiatric disorders occurring in patients with FD.

Literatur

• 1 Ozkara H A. Recent advances in the biochemistry and genetics of sphingolipidoses.  Brain Dev. 2004;  26 497-505
• 2 Masson C, Cisse I, Simon V, Insalaco P, Audran M. Fabry disease: a review.  Joint Bone Spine. 2004;  71 381-383
• 3 Grau A J, Schwaninger M, Goebel H H, Beck M. Morbus Fabry. Eine lysosomale Stoffwechselerkrankung mit neuen therapeutischen Möglichkeiten.  Nervenarzt. 2003;  74 489-496
• 4 Garman S C, Garboczi D N. The molecular defect leading to Fabry disease: structure of human alpha-galactosidase.  J Mol Biol. 2004;  337 319-335
• 5 Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C, Linhart A, Sunder-Plassmann G, Ries M, Beck M. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey.  Eur J Clin Invest. 2004;  34 236-242
• 6 Hauser A C, Lorenz M, Sunder-Plassmann G. The expanding clinical spectrum of Anderson-Fabry disease: a challenge to diagnosis in the novel era of enzyme replacement therapy.  J Intern Med. 2004;  255 629-636
• 7 Elleder M. Sequelae of storage in Fabry disease-pathology and comparison with other lysosomal storage diseases.  Acta Paediatr. 2003;  Suppl 92 46-53
• 8 Altarescu G, Moore D F, Pursley R, Campia U, Goldstein S, Bryant M, Panza J A, Schiffmann R. Enhanced endothelium-dependent vasodilation in Fabry disease.  Stroke. 2001;  32 1559-1562
• 9 Whybra C, Kampmann C, Willers I, Davies J, Winchester B, Kriegsmann J, Bruhl K, Gal A, Bunge S, Beck M. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations of disease in female heterozygotes.  J Inherit Metab Dis. 2001;  24 715-724
• 10 Dütsch M, Marthol H, Stemper B, Brys M, Haendl T, Hilz M J. Small fiber dysfunction predominates in Fabry neuropathy.  J Clin Neurophysiol. 2002;  19 575-586
• 11 Crutchfield K E, Patronas N J, Dambrosia J M, Frei K P, Banerjee T K, Barton N W, Schiffmann R. Quantitative analysis of cerebral vasculopathy in patients with Fabry disease.  Neurology. 1998;  50 1746-1749
• 12 Kolodny E H, Pastores G M. Anderson-Fabry disease: extrarenal, neurologic manifestations.  J Am Soc Nephrol. 2002;  13 Suppl 2 S150-S153
• 13 Mitsias P, Levine S R. Cerebrovascular complications of Fabry's disease.  Ann Neurol. 1996;  40 8-17
• 14 Grewal R P. Psychiatric disorders in patients with Fabry's Disease.  Int J Psychiatry Med. 2003;  23 307-312
• 15 Liston E H, Levine M D, Philippart M. Psychosis in Fabry disease and treatment with Phenoxybenzamine.  Arch Gen Psychiatry. 1973;  29 402-403
• 16 Sadek J, Shellhaas R, Camfield C S, Camfield P R, Burley J. Psychiatric findings in four female carriers of Fabry disease.  Psychiatr Genet. 2004;  14 199-201
• 17 Borsini W, Giuliacci G, Torricelli F, Pelo E, Martinelli F, Scordo M R. Anderson-Fabry disease with cerebrovascular complications in two Italian families.  Neurol Sci. 2002;  23 49-53
• 18 Mendez M F, Stanley T M, Medel N M, Li Z, Tedesco D T. The vascular dementia of Fabry's disease.  Dement Geriatr Cogn Disord. 1997;  8 252-257
• 19 Whybra C, Kampmann C, Krummenauer F, Ries M, Mengel E, Miebach E, Baehner F, Kim K, Bajbouj M, Schwarting A, Gal A, Beck M. The Mainz Severity Score Index: a new instrument for quantifying the Anderson-Fabry disease phenotype, and the response of patients to enzyme replacement therapy.  Clin Genet. 2004;  65 299-307
• 20 Gold K F, Pastores G M, Botteman M F, Yeh J M, Sweeney S, Aliski W, Pashos C L. Quality of life of patients with Fabry disease.  Qual Life Res. 2002;  11 317-327
• 21 Miners A H, Holmes A, Sherr L, Jenkinson C, MacDermot K D. Assessment of health-related quality-of-life in males with Anderson Fabry Disease before therapeutic intervention.  Qual Life Res. 2002;  11 127-133
• 22 Mohanraj R, Leach J P, Broome J C, Smith D F. Neurological presentation of Fabry's disease in a 52 year old man.  J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;  73 340-342
• 23 Tsambaos D, Chroni E, Manolis A, Monastirli A, Pasmatzi E, Sakkis T, Davlouros P, Goumenos D, Katrivanou A, Georgiou S. Enzyme replacement therapy in severe Fabry disease with renal failure: a 1-year follow-up.  Acta Derm Venereol. 2004;  84 389-392
• 24 Kaye E M, Kolodny E H, Logigian E L, Ullman M D. Nervous System Involvement in Fabry's Disease: Clinicopathological and Biochemical Correlation.  Ann Neurol. 1988;  23 505-509
• 25 Mignani R, Cagnoli L. Enzyme replacement therapy in Fabry's disease: recent advances and clinical applications.  J Nephrol. 2004;  17 354-363
• 26 Germain D P. Fabry disease: recent advances in enzyme replacement therapy.  Expert Opin Investig Drugs. 2002;  11 1467-1476
• 27 Desnick R J. Enzyme replacement therapy for Fabry disease: lessons from two alpha-galactosidase A orphan products and one FDA approval.  Expert Opin Biol Ther. 2004;  4 1167-1176
• 28 Baehner F, Kampmann C, Whybra C, Miebach E, Wiethoff C M, Beck M. Enzyme replacement therapy in heterozygous females with Fabry disease: results of a phase IIIB study.  J Inherit Metab Dis. 2003;  26 617-627
• 29 Schiffmann R, Kopp J B, Austin 3rd H A, Sabnis S, Moore D F, Weibel T, Balow J E, Brady R O. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial.  JAMA. 2001;  285 2743-2749
• 30 Brady R O, Murray G J, Moore D F, Schiffmann R. Enzyme replacement therapy in Fabry disease.  J Inherit Metab Dis. 2001;  24 Suppl 2 18-24
• 31 Brady R O, Schiffmann R. Clinical features of and recent advances in therapy for Fabry disease.  JAMA. 2000;  284 2771-2775
• 32 Beck M, Ricci R, Widmer U, Dehout F, de Lorenzo A G, Kampmann C, Linhart A, Sunder-Plassmann G, Houge G, Ramaswami U, Gal A, Mehta A. Fabry disease: overall effects of agalsidase alfa treatment.  Eur J Clin Invest. 2004;  34 838-844
• 33 Jardim L, Vedolin L, Schwartz I V, Burin M G, Cecchin C, Kalakun L, Matte U, Aesse F, Pitta-Pinheiro C, Marconato J, Giugliani R. CNS involvement in Fabry disease: clinical and imaging studies before and after 12 months of enzyme replacement therapy.  J Inherit Metab Dis. 2004;  27 229-240
• 34 Cassidy E, O'Connor R, O'Keane V. Prevalence of post-stroke depression in an Irish sample and its relationship with disability and outcome following inpatient rehabilitation.  Disabil Rehabil. 2004;  26 71-77
• 35 Neu P, Bajbouj M, Schilling A, Godemann F, Berman R M, Schlattmann P. Cognitive function over the treatment course of depression in middle-aged patients: correlation with brain MRI signal hyperintensities.  J Psychiatr Res. 2005;  39 129-135
• 36 Lazarus R S, Folkman S. Stress. Appraisal and coping. New York: Springer 1984
• 37 Lazarus R S. Stress and Emotion. New York: Springer 1999
• 38 Gill D, Hatcher S. Antidepressants for depression in medical illness. Cochrane Database Syst Rev 2000: CD001312
• 39 Arolt V, Rothermundt M. Depressive disorders in patients with somatic illnesses.  Nervenarzt. 2003;  74 1033-1052
• 40 Cheok F, Schrader G, Banham D, Marker J, Hordacre A L. Identification, course, and treatment of depression after admission for a cardiac condition: rationale and patient characteristics for the Identifying Depression As a Comorbid Condition (IDACC) project.  Am Heart J. 2003;  146 978-984
• 41 Norton T R, Manne S L, Rubin S, Carlson J, Hernandez E, Edelson M I, Rosenblum N, Warshal D, Bergman C. Prevalence and predictors of psychological distress among women with ovarian cancer.  J Clin Oncol. 2004;  22 919-926
• 42 Whittemore R, Melkus G D, Grey M. Self-report of depressed mood and depression in women with type 2 diabetes.  Issues Ment Health Nurs. 2004;  25 243-260
• 43 Egede L E. Diabetes, major depression, and functional disability among U.S. adults.  Diabetes Care. 2004;  27 421-428
• 44 Andrade L, Caraveo-Anduaga J J, Berglund P, Bijl R V, De Graaf R, Vollebergh W, Dragomirecka E, Kohn R, Keller M, Kessler R C, Kawakami N, Kilic C, Offord D, Ustun T B, Wittchen H U. The epidemiology of major depressive episodes: results from the International Consortium of Psychiatric Epidemiology (ICPE) Surveys.  Int J Methods Psychiatr Res. 2003;  12 3-21