Die nukleäre Expression der APO-Endonuklease nimmt mit der Progression von Ovarialkarzinomen zu

Fragestellung: Die APO-Endonuklease (Apurininic/apyrimidinic endonuclease=APE) ist ein Schlüsselenzym im Stoffwechselweg der Exzisionsreparatur von DNA-Basen.

Neben ihrer Funktion bei der DNA Reparatur, dient APE dazu, verschiedene Transkriptionsfaktoren in einem aktiven reduzierten Zustand zu halten, z.B. c-Fos, c-Jun, NFKκB, p53, und HIF-1α, welche eine wichtige Rolle bei der Tumorprogression spielen. Wegen der Bedeutung der APE zur Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität und Genregulation, untersuchten wir in dieser Studie, ob die APE-Expression mit dem Überleben und histopathologischen Parametern von Patientinnen mit Ovarialkarzinom assoziiert ist.

Methode:

Paraffinhistologien von 141 Patientinnen mit primären, epithelialen Ovarialkarzinom wurden immunhistochemisch mit einem monoklonalen Antikörper gegen APE untersucht.

Ergebnisse:

Die nukleäre Expression von APE war eindeutig assoziiert mit der Progression der Ovarialkarzinome. Patientinnen der FIGO Stadien III/IV zeigten eine höhere nukleäre APE Expression als Patientinnen der FIGO Stadien I/II (p<0,0001). Konkordant hierzu war die APE Expression assoziiert mit dem histologischen Grading (G 1 vs. 2 vs. 3; p=0,025). Im Gegensatz hierzu war die APE Expression in Zytoplasma und Stroma nicht mit der Progression assoziiert. Sowohl der Anteil der APE positiven Zellkerne (p=0,0185), die Farbintensität der Kerne (p=0,0496), als auch die Kombination von beidem (p=0,0070) waren assoziiert mit dem Überleben der Ovarialkarzinompatientinnen im univariaten Proportional Hazard Modell.

Schlussfolgerung:

Die multivariate Analyse, adjustiert nach FIGO Stadium, Grading, Tumortyp und Resttumor nach Operation, zeigte, dass APE nicht unabhängig von „klassischen“ Prognosefaktoren des Ovarialkarzioms ist. Eine nicht erwartete Beobachtung war die inverse Korrelation zwischen nukleärer und zytoplasmatischer Expression von APE. Tumoren mit starker zytoplasmatischer APE-Reaktion zeigten einen höheren Anteil von APE-negativen Kernen als Tumoren mit schwacher oder negativer zytoplasmatischer APE-Expression (p=0,045). Daraus kann abgeleitet werden, dass die nukleäre Translokation von APE während der Karzinogenese des Ovarialkarzinoms affektiert wird. Dies erklärt auch die gezeigte erhöhte APE-Expression während Tumorprogression. Daher kann vermutet werden, dass eine erhöhte DNA-Reparationskapazität oder APE vermittelte Aktivierung von Transkriptionsfaktoren zu einer aggressiveren Proliferation von Ovarialkarzinomen beiträgt.