Die Hämoxygenase-Produkte Biliverdin und CO verlängern kooperativ das Überleben bei der immunvermittelten Leberschädigung der Maus

Einleitung: Die Induktion des Häm-abbauenden Enzyms Hämoxygenase-1 (HO-1) schützt vor CD95-vermittelter, apoptotischer Leberschädigung. In dieser Studie haben wir die Wirkung der HO-1 und ihrer Reaktionsprodukte Kohlenmonoxid (CO), Biliverdin (BV) und Eisen/Ferritin in einem TNF und IFNγ vermittelten Leberentzündungsmodel der Maus untersucht.

Methodik: Zur HO-1 Induktion wurden Balb/c Mäuse mit Cobalt-Protoporphyrin-IX (CoPP) behandelt. Die Hemmung der HO erfolgte durch Vorbehandlung mit Zinn-Protoporphyrin-IX (SnPP). Die CO-Applikation erfolgte durch Gabe von Methylenchlorid (MC). Biliverdin wurde i.p. appliziert. Ferritin wurde adenoviral verabreicht. Der Leberschaden wurde durch Gabe von LPS bei gleichzeitiger Applikation des Transkriptionshemmstoffes D-Galaktosamin hervorgerufen. Nach 8 Stunden wurden die Transaminasen im Plasma, die Zytokinproduktion (ausser TNF: 1h) und die Aktivierung der Caspase-3 in der Leber gemessen. Überlebensversuche mit hohen Dosen GalN/LPS wurden über einen Zeitraum von 120 Stunden durchgeführt.

Ergebnisse: Die HO-1 Induktion schützte vor GalN/LPS induziertem Leberschaden während die HO Hemmung den Leberschaden verstärkte. Die HO-1 Produkte CO und BV verhinderten jeweils die Auslösung des Leberschadens verlängerten aber nicht das Überleben und hemmten nicht die Cytokinproduktion. Durch die Kombination beider Produkte, CO und BV, gelang es jedoch auch das Überleben zu verlängern, wobei besonders die Expression von TNF und IFNγ signifikant vermindert war.

Diskussion: Die Induktion der HO-1 in der Leber führt zum Schutz vor zytokinvermittelter Leberschädigung. Diese Eigenschaft der HO-1 lässt sich auf ihr Produkte CO und BV zurückführen, wobei nur eine Kombination beider auch das Überleben verlängert. Die Überlebensverlängerung ist vermutlich auf eine Verminderund der TNF Produktion zurückzuführen, da TNF der zentrale Mediator des Leberschadens in der GalN/LPS induzierten Leberschädigung ist.

Key words

Biliverdin - CO - HO-1 - Leberschädigung