Ethanolabhängige Proteinretention als ein Mechanismus der alkoholischen Hepatomegalie

Einleitung: Ethanol führt in der Rattenleber zur Hepatomegalie, die neben Fett wesentlich auf einer Akkumulation von Protein beruht (Baraona et al., Science (1975)). Alkohol hat keinen Einfluss auf die Proteinsynthese. Der potenteste proteinanabole Mechanismus in der Leber ist die autophagische Proteolyse, die durch Nutrienten, Hormone und das Zellvolumen kontrolliert wird. Fragestellung: In der perfundierten Rattenleber und an Hepatozyten wurde mittels Tracertechniken, Inhibitoren, Western Blot und RT-PCR untersucht, ob Ethanol zur integrinrezeptorabhängigen Hemmung der Proteolyse führt, ob dieser Effekt Src-abhängig ist und ob der für die durch Ethanol induzierte bumetanidsensitive Zellschwellung verantwortliche NKCC1 (Na-K-2Cl-Kotransporter) auf Hepatozyten durch Acetaldehyd und die Umgebungsosmolarität reguliert wird. Ergebnisse: In Lebern von gefütterten Ratten führte Ethanol (20 mM, 1 ‰) zur GRGDSP-sensitiven Hemmung der Proteolyse um 22±3% vs. 3±2% (n=3–5, Kontrolle vs. DSP). Rattenhepatozyten zeigten eine konstitutive Expression des NKCC1 auf mRNA- und Proteinebene, die osmosensitiv war und durch Ethanol induziert wurde. Hemmung von Src durch PP-2 verhinderte die ethanolinduzierte Proteolysehemmung, ohne die Zellschwellung durch Ethanol (+ 9.8±1.2%, n=4) zu blockieren. Die Proteolysehemmung, nicht aber die acetaldehydinduzierte Aktivierung von Src war colchicinsensitiv. Diskussion: Schwellungsinduzierte integringetriggerte Aktivierung von Src ist ein Mechanismus der akuten Proteinretention durch Alkohol. Alkohol besitzt durch Aktivierung des bumetanidsensitiven NKCC1 mit konsekutivem Einstrom von [K+] eine insulinomimetische proteinanabole Wirkung. Chronische Alkoholschädigung sowie Konzentrationen >50 mM führen zur Zerstörung der Mikrotubuli, sodass dann die Proteinkatabolie überwiegt.

Key words

Alkohol - Integrine - NKCC1 - PP-2 - Proteolyse - Src