[¹⁸F]FDG-PET, CT/MRT und Tumormarker als prädiktive Indikatoren für das Ansprechen unter Hochdosis-Chemotherapie bei Patienten mit metastasierten Keimzelltumoren

Zusammenfassung

Ziel: Vergleich der prädiktiven Wertigkeiten von [¹⁸F]FDG-PET, CT/MRT und Tumormarker (TM)-Verlauf für die frühzeitige Response-Beurteilung bei Patienten mit metastasierten Keimzelltumoren, die einer Hochdosis-Chemotherapie (HD-Ctx) unterzogen werden. Material und Methoden: 19 Patienten mit metastasiertem Keimzelltumor wurden nach Durchführung von 2 - 3 Zyklen Induktions-Ctx, vor Beginn der HD-Ctx, mittels FDG-PET, CT oder MRT und TM untersucht und die Ergebnisse wurden mit den Basisuntersuchungen vor Therapiebeginn verglichen. Die Auswertung der PET erfolgte herdweise visuell und quantitativ (standard uptake value, SUV). Im CT bzw. MRT wurden Tumorgröße im Verlauf (progressive/stable disease PD/SD = vitaler Tumor, partielle/komplette Remission PR/CR = avitaler Tumor), Dichte oder Signalintensität, Homogenität und Kontrastmittelaufnahme der Läsionen ausgewertet. Die Auswertung erfolgte für den „worst case” (kein Therapieansprechen bzw. vitaler Tumor), die scheinbar vitalste Läsion in einem der Verfahren galt als maßgeblich für den Patienten. Als Referenzstandard diente die Histologie nach Resektion der Residualtumoren (N = 10) und/oder der klinisch-radiologische Verlauf über ≥ = 6 Monate nach Ende der HD-Ctx (N = 9). Ergebnisse: 6/19 (32 %) Patienten blieben ≥ 6 Monate nach Therapieende progressionsfrei, während 13/19 (68 %) Patienten einen Rückfall innerhalb dieses Zeitraumes erlitten. Eine korrekte Vorhersage der Therapieresponse nach HD-Ctx erfolgte durch PET, CT und TM in 89 %, 67 % und 88 % der Fälle. 5/6 Patienten mit erfolgreicher HD-Ctx wiesen ein negatives PET und dabei in 4/5 Fällen eine PR im CT/MRT nach Induktions-Ctx auf. Alle 13 Patienten mit fehlendem Therapieerfolg zeigten einen positiven PET-Befund und 8 richtig positive (2 × PD, 6 × SD) sowie 5 falsch negative (5 × PR) Prognosen im CT/MRT. Die kombinierte Auswertung von CT und TM konnte 3 falsch negative und eine falsch positive CT-Prognose korrigieren. Zwei auch mittels CT und TM nicht erkannte Non-Responder wurden allein durch die PET detektiert. Die resultierenden Sensitivitäten und Spezifitäten für die Vorhersage der Therapieresponse lauten: PET 100 % und 67 %, CT/MRT 62 % und 80 %, TM 83 % und 100 %, CT + TM 85 % und 83 %. Schlussfolgerungen: Die FDG-PET nach Induktions-Ctx besitzt einen hohen prädiktiven Wert für Erfolg bzw. Versagen einer nachfolgenden HD-Ctx, eine Verbesserung der Patientenselektion für die HD-Therapie erscheint dadurch möglich. Insbesondere bei Patienten mit PR im CT/MRT und abfallenden oder normalisierten TM bietet die ergänzende PET zusätzliche Informationen, um Patienten mit ungünstiger Prognose zu erkennen und dadurch unnötige dosisintensivierte Ctx vermeiden zu können.

Abstract

Purpose: To assess the ability of [¹⁸F]FDG-PET, CT/MRI and serum tumor marker (TM) for the early prediction of response in patients with metastatic germ cell tumors (GCT) undergoing salvage high-dose chemotherapy (HD-CTX). Materials and Methods: Before commencement of HD-CTX, 19 patients with metastases from GCT were evaluated with [¹⁸F]FDG-PET, CT or MRI and TM after 2-3 cycles of induction chemotherapy and the results compared with those of the baseline examinations. PET was analyzed visually and quantitatively by calculating the standard uptake value (SUV). CT or MRI was evaluated for changes in tumor size (progressive disease/stable disease PD/SD = viable lesion; partial remission/complete remission PR/CR = nonviable lesion), density or signal intensity, homogeneity and contrast enhancement. For the prognosis, the worse case, i.e., the most vital lesion detected in a patient, was considered. The reference standard was the result of the histology after resection of any residual masses (N = 10) and/or the clinical-radiological follow-up for at least 6 months after completion of the treatment (N = 9). Results: Six of nineteen patients (32 %) remained progression-free for over 6 months following treatment, whereas 13 (68 %) progressed. The outcome of HD-CTX was correctly predicted by PET, CT and TM in 89 %, 67 % and 88 %, respectively. In 5 of 6 patients with successful HD-CTX, PET was negative (mean SUV = 1.8), with CT or MRI showing a partial regression of the tumor in 4 of 5 patients. Of the 13 patients not cured by HD-CTX, the PET data were positive in all (mean SUV = 2.7), and the CT/MRI results were true positive (PD or SD) in 8 and false negative (PR) in 5 patients. The combined assessment of CT and TM corrected 3 false negative prognoses and 1 false positive CT prognosis. Two patients with unfavorable outcome despite a favorable response by CT and TM criteria were exclusively identified by PET. The resultant sensitivities and specificities for the prediction of therapy response are as follows: PET 100 % and 67 %; CT/MRI 62 % and 80 %; TM 83 % and 100 %; CT+TM 85 % and 83 %. Conclusion: FDG-PET has a high prognostic value for predicting the response to chemotherapy in patients with metastatic GCT early in the course of treatment and may improve patient selection for subsequent HD-CTX protocols. Especially in patients with response to induction chemotherapy according to CT or TM evaluation, PET offers additional information to detect patients with an overall unfavorable outcome.

Key words

Germ cell tumor - response monitoring - FDG-PET - CT - tumor marker

Literatur

• 1 Einhorn L H. Treatment of testicular cancer: A new and improved model.  J Clin Oncol. 1990;  8 1777-1781
• 2 Bokemeyer C. Current trends in chemotherapy for metastatic nonseminomatous testicular germ cell tumors.  Oncology. 1998;  824 1- 20
• 3 International Germ Cell Cancer Collaborative Group . International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers.  J Clin Oncol. 1997;  15 594-603
• 4 Rick O, Bokemeyer C, Beyer J, Hartmann J T, Schwella N, Kingreen D, Neureither S, Metzner B, Casper J, Wandt H, Hartmann F, Schmoll H J, Derigs H G, Gerl A, Berdel W, Kanz L, Siegert W. Salvage treatment with paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin plus high-dose carboplatin, etoposide, and thiotepa followed by autologous stem cell rescue in patients with relapsed or refractory germ cell cancer.  J Clin Oncol. 2001;  19 81-88
• 5 Beyer J, Kramar R, Mandanas R, Linkesch W, Greinix A, Droz J P, Pico J L, Diehl A, Bokemeyer C, Schmoll H J, Nichols C R, Einhorn L H, Siegert W. High dose chemotherapy as salvage treatment in germ cell tumors. A multivariate analysis of prognostic variables.  J Clin Oncol. 1997;  14 2638-2645
• 6 Motzer R J, Gulati S, Crown J P, Weisen S, Doherty M, Herr H, Fair W, Sheinfeld J, Sogani P, Russo M, Bosl G J. High-dose chemotherapy and autologous bone marrow rescue for patients with refractory germ cell tumors.  Cancer. 1992;  69 550-556
• 7 Anthoney D A, Kaye S. Treatment for poor prognosis metastatic germ-cell tumours: Much heat but, yet, little light.  Ann Oncol. 1999;  10 255-258
• 8 Steyerberg E W, Keizer H J, Stoter G, Habbema J DF. Predictors of residual mass histology following chemotherapy for metastatic non-seminomatous testicular cancer: a quantitative Overview of 996 Resections.  Eur J Cancer. 1994 ;  30 1231-1239
• 9 Hosten N, Stroszczynski C, Rick O, Lemke M, Felix R. Retroperitoneale Rezidive nicht-seminomatöser Hodentumoren : Computertomographische Befunde vor retroperitonealer Lymphadenektomie.  Fortschr Röntgenstr. 1999 ;  170 61-65
• 10 Stomper P C, Kalish L A, Garnick M B, Richie J P, Kantoff P W. CT and pathologic predictive features of residual mass histologic findings after chemotherapy for nonseminomatous germ cell tumors: can residual malignancy or teratoma be excluded?.  Radiology. 1991;  180 711-714
• 11 Rigo P, Paulus P, Kaschten B J, Hustinx R, Bury T, Jerusalem G, Benoit T, Foidart-Willems J. Oncological applications of positron emission tomography with fluorine-18 fluordeoxyglucose.  Eur J Nucl Med. 1996;  23 1641-1674
• 12 Bomanji J B, Costa D C, Ell P J. Clinical role of positron emission tomography in oncology.  Lancet Oncol. 2001;  2 157-164
• 13 Bender H, Schomburg A, Albers P, Ruhlmann J, Biersack H J. Possible role of FDG-PET in the evaluation of urologic malignancies.  Anti Cancer Research. 1997;  17 1655-1660
• 14 Stephens A W, Gonin R, Hutchins G D, Einhorn L H. Positron Emission Tomography evaluation of residual radiographic abnormalities in postchemotherapy germ cell tumor patients.  J Clin Oncol. 1996;  14 1637-1641
• 15 Krug B, Heidenreich A, Dietlein M, Lackner K. Lymphknotenstaging maligner testikulärer Keimzelltumoren.  Fortschr Röntgenstr. 1999;  171 87-94
• 16 Kollmannsberger C, Oechsle K, Dohmen B M, Pfannenberg A, Bares R, Claussen C D, Kanz L, Bokemeyer C. Prospective comparison of (¹⁸F)Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography with Conventional Assessment by Computed Tomography Scans and Serum Tumor Markers for the Evaluation of Residual Masses in Patients with Nonseminomatous Germ Cell Carcinoma.  Cancer. 2002;  94 2353-2362
• 17 Müller-Mattheis V, Reinhard M, Gerharz C D, Fürst G, Vosberg H, Müller-Gärtner H W, Ackermann R. Die Positronenemissionstomographie mit [¹⁸F]-2-fluoro-2-deoxy-D-Glukose (18FDG-PET) bei der Diagnostik retroperitonealer Lymphknotenmetastasen bei Hodentumoren.  Urologe. 1998 [A] ;  37 609-620
• 18 Cremerius U, Effert P J, Adam G, Sabri O, Zimny M, Wagenknecht G, Jakse G, Buell U. FDG PET for detection and therapy control of metastatic germ cell tumor.  J Nucl Med. 1998;  39 815-822
• 19 Nuutinen J M, Leskinen S, Elomaa I, Minn H, Varpula M, Solin O, Söderström K O, Joensuu H, Salminen E. Detection of residual tumors in postchemotherapy testicular cancer by FDG-PET.  Eur J Cancer. 1997;  33 1234-1241
• 20 Wilson C B, Young H E, Ott R J, Flower M A, Cronin B F, Pratt B E, McCready V R, Horwich A. Imaging metastatic testicular germ cell tumors with 18-FDG positron emission tomography: prospects for detection and management.  Eur J Nucl Med. 1995;  22 508-513
• 21 Dohmen B M, Bares R, Gromius R, Harms W, Kamps H, Boekmann W, Jaske G, Buell U. Improved staging of germ cell cancer after chemotherapy by FDG-positron-emission-tomography (PET).  Eur J Nucl Med. 1995;  22 804
• 22 Bokemeyer C, Kollmannsberger C, Oechsle K, Dohmen B M, Pfannenberg A, Claussen C D, Bares R, Kanz L. Early prediction of treatment response to high-dose salvage chemotherapy in patients with relapsed germ cell cancer using [18F] FDG PET.  Br J Cancer. 2002;  86 506-511
• 23 Bokemeyer C, Harstrick A, Beyer J, Metzner B, Ruther U, Hartmann J T, Holstein K, Derigs H G, de Wit R, Casper J, Schoffski P, Kuhrer I, Illiger H J, Kempf B, Reichle A, Foller A, Hossfeld D K, Fischer J T, Berdel W E, Gerhartz H H, Kirchner H, Pfluger K H, Ostermann H, Kanz L, Schmoll H J. The use of dose-intensified chemotherapy in the treatment of metastatic nonseminomatous testicular germ cell tumors. German Testicular Cancer Study Group.  Semin Oncol. 1998;  25 24-32
• 24 Keyes J W. SUV: Standard uptake or silly useless value?.  J Nucl Med. 1995;  36 1836-1839
• 25 Hopper K D, Singapuri K, Finkel A. Body CT and Oncologic imaging.  Radiology. 2000;  215 27-40
• 26 Miller A B, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A. Reporting results of cancer treatment.  Cancer. 1981;  47 207-214
• 27 Schelling M, Avril N, Nährig J, Kuhn W, Römer W, Sattler D, Werner M, Dose J, Jänicke F, Graeff H, Schwaiger M. Positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for monitoring primary chemotherapy in breast cancer.  J Clin Oncol. 2000;  18 1689-1695
• 28 Kostakoglu L, Coleman M, Leonard J P, Kuji I, Zoe H, Goldsmith S J. PET predicts prognosis after 1 cycle of chemotherapy in aggressive lymphoma and Hodgkins disease.  J Nucl Med. 2002;  43 1018-1027
• 29 Strauss L G. Fluorine-18 deoxyglucose and false-positive results: a major problem in the diagnosis of oncological patients.  Eur J Nucl Med. 1996;  23 1409-1415
• 30 Hogeboom W R, Hoekstra H J, Mooyaart E L, Sleijfer D T, Schraffordt Koops H. Magnetic resonance imaging of retroperitoneal lymph node metastases of non-seminomatous germ cell tumors of the testis.  Eur J Surg Oncol. 1993;  19 429-437