Geburtshilfe Frauenheilkd 2003; 63 - F-S 04
DOI: 10.1055/s-2003-815174

Die proteolytische Abspaltung der extrazellulären Domäne (ECD) des Her-2/neu-Rezeptors: Klinische Relevanz eines liganden-unabhängigen Aktivierungsmechanismus bei Mammakarzinompatientinnen unter Trastuzumab (Herceptin)

G Hudelist 1, 2, W Koestler 3, J Attems 4, K Czerwenka 5, R Müller 5, M Manavi 1, E Kubista 1, C Zielinski 3, C Singer 1
  • 1Abt. für Spezielle Gynäkologie, UFK Wien, Österreich
  • 2Abt. für Gynäkologie und Geburtshilfe, LKH Villach, Österreich
  • 3Univ.-Klinik für Innere Medizin 1, AKH Wien, Österreich
  • 4Abt. für Pathologie, Otto-Wagner-Spital, Wien, Österreich
  • 5Abt. für Klinische Pathologie, Gynäkopathologie, AKH Wien, Österreich

Einleitung: Aufgrund von rezenten in vitro Untersuchungen wird über einen eventuellen Zusammenhang zwischen proteolytischer Abspaltung der extrazellulären Domäne (ECD) des Her-2/neu-Moleküls und einer dadurch induzierten Phosphorylierung bzw. Aktivierung des Rezeptors diskutiert. Das Ziel der vorliegenden Studie bestand darin, die Abspaltung der ECD als möglichen Aktivierungsmechanismus in vivo nachzuweisen und die klinische Relevanz des aktivierten/phosphorylierten Her-2/neu-Rezeptors bei Patientinnen unter Trastuzumab (Herceptin)-basierter Therapie zu untersuchen.

Material und Methoden: Der Aktivitätszustand des Her-2/neu-Rezeptors wurde immunohistochemisch mittels phospho-spezifischer Antikörper (PN2A) aus Tumormaterial von 62 Patientinnen mit metastasiertem, Her-2/neu-überexprimierenden Mammakarzinom bestimmt. Weiters wurden mittels ELISA die ECD-Serumspiegel der Patientinnen vor Therapiebeginn mit Trastuzumab gemessen.

Ergebnisse: Patientinnen, deren Tumoren aktivierte/phosphorylierte Rezeptoren exprimierten, zeigten signifikant höhere ECD-Serumspiegel auf als solche mit negativem Aktivierungsstatus (median 148,2 ng/ml vs. 28,5 ng/ml, p=0,03). Weiters wiesen jene Patientinnen mit aktivierten Her-2/neu-Rezeptoren ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben unter Therapie mit Trastuzumab (11,7 Monate, 95% CI 5,2–18,3 vs. 4,5 Monate, 95% CI, 3,4–5,6; p=0,001) auf.

Schlussfolgerung: Die proteolytische Abspaltung der extrazellulären Domäne des Her-2/neu-Moleküls stellt scheinbar einen Liganden-unabhängigen Mechanismus zur Phosphorylierung und damit Aktivierung des Rezeptors und der damit verbundenen mitogenen Signaltransduktionskaskade in vivo dar. Die Bestimmung des Aktivitätszustandes des Rezeptors könnte einen prädiktiven Stellenwert hinsichtlich des Therapieerfolges unter Trastuzumab besitzen und sollte unter Einbeziehung größerer Patientenkollektive evaluiert werden.