Remission mediastinaler Lymphknoten nach multimodaler Therapie des Bronchialkarzinoms - ein Prognosefaktor?

Zusammenfassung

Ziel: Die neoadjuvante Radiochemotherapie kann die Prognose beim lokal fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) verbessern. Die optimale Behandlung und Therapiesequenz konnte trotz vieler Phase-II- und Phase-III-Studien bisher nicht definiert werden. Das vorliegende Therapieprotokoll unter Einschluss von Chemotherapie, simultaner Radiochemotherapie und nachfolgender Operation untersucht Machbarkeit, Ansprechrate, Resektabilität und Langzeitüberleben bei Patienten mit Bronchialkarzinomen im Stadium III A und III B. Insbesondere die prognostische Bedeutung der Ansprechrate mediastinaler Lymphknoten wird bewertet.
Methodik: In einer Phase-II-Studie wurde bei 26 operierten Patienten die pathohistologische Regression nach Salzer-Kuntschik ermittelt. Die Gradeinteilung basiert auf dem Anteil vitaler Tumorzellen im Resektat (Grad I: keine vitalen Tumorzellen, Grad II: vereinzelte Tumorzellen, Grad III: weniger als 10 % vitale Tumorzellen, Grad IV: 10-50 % vitale Tumorzellen, Grad V: mehr als 50 % vitale Tumorzellen, Grad VI: kein Effekt der Chemotherapie).
Ergebnisse: Eine komplette histopathologische Regression fand sich bei 30,7 % (Primärtumor, PT), 38,5 % (mediastinale Lymphknoten, MLK) bzw. 23 % (PT und MLK). Das mediane Überleben betrug 34,7 Monate (Grad I), 12,6 Monate (Grad II) sowie 8,9 Monate (Grad III und IV). Die Ansprechrate der mediastinalen Lymphknoten erwies sich als der einzige statistisch signifikante Prognosefaktor: Medianes Überleben 34,7 vs. 11,4 Monate (keine vitalen Tumorzellen vs. vitale Tumorzellen im Resektat, p = 0,01).
Schlussfolgerungen: Beim lokal fortgeschrittenen NSCLC können gute Langzeitergebnisse mit einem multimodalen Therapieansatz erreicht werden. Allerdings ist die therapiebedingte Morbidität und Mortalität nicht unbeträchtlich. Neben dem therapeutischen Effekt des „down-stagings” ist nach unseren Ergebnissen der Regressionsgrad der mediastinalen Lymphknoten von entscheidender prognostischer Bedeutung.

Abstract

Objective: General acceptance in the oncologic community has been gained for combined modality treatment of non-small cell lung (NSCLC) cancer in locally advanced stage IIIA and IIIB disease. However, no optimal regimen has been established. This study (chemotherapy and radiochemotherapy followed by operation) assesses feasibility, response, resectability, and survival in patients with stage IIIA and IIIB lung cancer. Currently, only little data is available about the prognostic significance of tumor clearance of mediastinal nodes. Thus, an important aim of our study was to evaluate the prognostic significance of the extent of tumor reduction in mediastinal nodes by a neoadjuvant multimodality protocol.
Patients: In a phase II protocol, 26 patients underwent neoadjuvant radiochemotherapy. Subsequently, a radical lymphadenectomy was performed during surgery. The extent of tumor regression was determined according to the methodology initially described by Salzer-Kuntschik for osteosarcoma: Grade I: no vital tumor cells, grade II: some tumor cells, grade III: less than 10 % vital tumor cells, grade IV: 10-50 % vital tumor cells, grade V: more than 50 % vital tumor cells, grade VI: no effect of chemotherapy.
Results: Complete pathologic response was seen in 30.7 % of primary tumors, in 38.5 % of mediastinal lymph nodes, and in 23 % of corresponding specimens simultaneously. Median survival was 34.7 months for those patients with grade I, 12.6 months with grade II, and 8.9 months for patients showing a grade III/IV regression in mediastinal nodes. Response rate to neoadjuvant chemotherapy in mediastinal nodes proved to be the only statistically significant parameter for long-term survival: In cases with no vital tumor cells in the operation specimen, median survival was 34.7 months in comparison to those with vital cells showing a median survival of only 11.4 months (P = 0.01).
Conclusion: Patients with locally advanced NSCLCs can enjoy long-term survival after multimodal therapy. However, the complications related to therapy are considerably. Especially, clearance of tumor cells from mediastinal lymph nodes is an important independent prognostic factor.

Schlüsselwörter

Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom - multimodale Therapie - Remission - Prognosefaktor

Key words

Non-small cell lung cancer - multimodal therapy - remission - prognostic factor

Literatur

• 1 Albain K S, Rusch V W, Crowley J J, Rice T W, Turrisi A T, Weick J K, Lonchyna V A, Presant L A, Mc Kenna R J, Gandara D R. Concurrent cisplatin/etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stages III A N2 and III B non-small cell lung cancer: Mature results of Southwest Oncology Group phase II study 8805.  J Clin Oncol. 1995;  13 1880-1892
• 2 Bonomi P. Radiation and simultaneous cisplatin in non-small cell lung cancer.  Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993;  27 739-746
• 3 Brundage M D, Davies D, Mackillop W J. Prognostic factors in non-small cell lung cancer.  Chest. 2002;  122 1037-1057
• 4 Bülzebruck H, Bopp R, Drings P. New aspects in the staging of lung cancer. Prospective validation of the International Union Against Cancer TNM Classification.  Cancer. 1992;  70 1102-1110
• 5 Cetinkaya E, Turna A, Yildiz P, Dodurgali R, Bedirhan M A, Gürses A, Yilmaz V. Comparison of clinical and surgical-pathologic staging of the patients with non-small cell lung carcinoma.  Eur J Cardio-thorac Surg. 2002;  22 1000-1005
• 6 Choi N C, Carey R W, Daly W, Mathisen D, Wain J, Wright C, Lynch T, Grosshart M, Grillo H. Potential impact on survival of improved tumor downstaging and resection rate by preoperative twice-daily radiation and concurrent chemotherapy in stage III A non-small cell lung cancer.  J Clin Oncol. 1997;  15 (2) 712-722
• 7 Choi Y S, Shim Y M, Kim J, Kim K. Recurrence-free survival and prognostic factors in resected pN2 non-small cell lung cancer.  Eur J Cardio-thorac Surg. 2003;  22 695-700
• 8 Cyjon A, Nili M, Fink G, Kramer M R, Fenig E, Sandbank J, Sulkes A, Rakowski E. Advanced non-small cell lung cancer: Induction chemotherapy and chemoradiation before operation.  Ann Thorac Surg. 2002;  74 342-347
• 9 Eberhardt W. Neoadjuvante Chemotherapie und Chemoradiotherapie in den lokal-fortgeschrittenen Stadien III A und III B des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (Essener Konzept).  Klinische Onkologie. 1997;  5 142-148
• 10 Elias A D, Skarin A T, Gonin R, Oilynyk P, Stomper P C, O'Hara C, Socinski M A, Sheldon T, Maggs P R, Frei E. Neoadjuvant treatment of stage III A non-small cell lung cancer. Long-term results.  Am J Clin Oncol. 1994;  17 26-36
• 11 Friedel G, Hruska D, Budach W, Wolf M, Kyriss T, Hurtgen M, Eulenbruch H P, Dierkesmann R, Toomes H. Neoadjuvant chemoradiotherapy of stage III non-small-cell lung cancer.  Lung Cancer. 2000;  30 (3) 175-185
• 12 Kaplan E L, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations.  J Am Stat Assoc. 1958;  53 451-481
• 13 LoCicero J, Ponn R B, Daly B DT. Surgical treatment of non-small cell lung cancer. In: Shields TW, LoCicero J, Ponn RB (Hrsg). General thoracic surgery. Lippincott, Philadelphia 2000; 1311-1341
• 14 Mountain C F. Revisions in the international system for staging lung cancer.  Chest. 1997;  111 1710-1717
• 15 Peto R, Peto J. Asymptotically efficient rank invariant test procedures.  J Stat Soc. 1972;  135 185-198
• 16 Riesenbeck D, Rübe C, Thomas M, Klinke F, Bosse U, Wagner W, v. Eiff M, Willich N. Korrelation von Bildgebung, Resektabilität und histologischem Therapieansprechen nach prä operativer kombinierter Radiochemotherapie beim NSCLC.  Strahlenther Onkol. 1995;  14 57-94
• 17 Rocmans P, Capello M, de Franquen P. Exclusive surgery for stage III disease: Is it still ethical?. In: van Houtte P, Klastersky J, Rocmans P (Hrsg). Progress and perspectives in the treatment of lung cancer. Springer, Berlin 1999; 47-52
• 18 Rusch V W, Albain K S, Crowley J J, Rice T W, Lonchyna V, Mc Kenna J R, Livingstone R B, Griffin B R, Benfield J R. Surgical resection of stage IIIA and stage III B non-small-cell lung cancer after concurrent induction chemoradiotherapy. A Southwest Oncology Group trial.  J Thorac Cardiovasc Surg. 1993;  105 (1) 97-104
• 19 Rübe C. Radioonkologische Therapiestrategie bei der kurativen Behandlung des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms.  Klinische Onkologie. 1997;  5 149-154
• 20 Salzer-Kuntschik M, Brand G, Delling G. Bestimmung des morphologischen Regressionsgrades nach Chemotherapie bei malignen Knochentumoren.  Pathologe. 1983;  4 135-141
• 21 Scagliotti G V, Novello S. Gemcitabine (Gemzar®)-based induction chemotherapy in non-small cell lung cancer.  Lung cancer. 2002;  38 13-19
• 22 Singhal S, Kaiser L R. Multimodality therapy for non-small cell lung cancer. In: Shields TW, Locicero J, Ponn RB (Hrsg). General thoracic surgery. Lippincott, Philadelphia 2000; 1415-1442
• 23 Skarin A, Jochelson M, Sheldon T. et al . Neoadjuvant chemotherapy in marginally resectable stage III M0 non-small cell lung cancer: long-term follow-up in 41 patients.  J Surg Oncol. 1989;  40 (4) 266-274
• 24 Spain R C. Neoadjuvant mitomycin C, cisplatin, and infusion vinblastine in locally and regionally advanced non-small cell lung cancer: problems and progress from the perspective of long-term follow-up.  Semin Oncol. 1988;  15 (Suppl 4) 6-15
• 25 Stamatis G, Djuric D, Eberhardt W, Pöttgen C, Zaboura G, Fechner S, Fujimoto T. Postoperative morbidity and mortality after induction chemoradiotherapy for locally advanced lung cancer: an analysis of 350 operated patients.  Eur J Cardio-thorac Surg. 2002;  22 292-297
• 26 Tailor S G. Simultaneous cisplatin fluorouracil infusion and radiation followed by surgical resection in regionally localized stage III, non-small cell lung cancer.  Ann Thorac Surg. 1987;  43 87-91
• 27 Weiden P L, Piantadosi S. Preoperative chemotherapy (cisplatin and fluorouracil) and radiation therapy in stage III non-small cell lung cancer. A phase II study of the LCSG.  Chest. 1994;  106 (Suppl) 344-347