Schutz der Haarzellen vor Gentamicin-vermittelter Ototoxizität durch CEP-11 004, ein Inhibitor der Januskinase Signaltransduktionskaskade

Zusammenfassung

Haarzellen sind die empfindlichsten Elemente des Innenohres und ihre Schädigung ist der häufigste Grund für eine sensorineurale Schwerhörigkeit (SNSH). Das Verständnis der molekularen Vorgänge bei der Schädigung von Haarzellen bildet die Grundlage für neue prophylaktische und therapeutische Maßnahmen. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass die Januskinase (JNK) Signaltransduktionskaskade in geschädigten Haarzellen aktiviert wird und das die Inhibition der JNK-Aktivation durch CEP-1347, Haarzellen vor Gentamicin-Toxizität und Lärmtrauma schützen kann [1]. In dieser Studie untersuchten wir, ob ein anderer Inhibitor der JNK-Signaltransduktionskaskade, CEP-11 004, Haarzellen vor Gentamicin-vermittelter Toxizität schützen kann. Explantate des Cortischen Organs von neonatalen Ratten wurden vor und während Gentamicin-Exposition mit CEP-11 004 behandelt. Es zeigte sich eine signifikante Abnahme des Haarzellverlustes in den mit CEP-11 004 behandelten Explantaten, verglichen mit den Explantaten, die nur Gentamicin-exponiert waren. CEP-11 004 alleine hatte keinen toxischen Effekt auf Haarzellen. Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse folgern wir, dass die JNK-Signaltransduktionskaskade ein wichtige Rolle in der Gentamicin-vermittelten Ototoxizität spielt.

Abstract

The hair cells (HCs) are the most vulnerable elements in the cochlea and damage to them is the most common cause of sensorineural hearing loss (SNHL). Understanding the intracellular events that lead to the death of HCs is a key to developing protective strategies. Recently, it has been shown that the c-Jun-N-terminal kinase (JNK) pathway is activated in HCs in response to aminoglycosides and CEP-1347, an inhibitor of the JNK signaling pathway protected HCs from ototoxicity [1]. We have studied another inhibitor (CEP-11 004) of this signaling pathway in its ability to protect HCs from aminoglycoside ototoxicity in vitro. Organ of Corti explants from p5 rat basal turns were maintained in tissue culture and treated with CEP-11 004 for 12 hours. They were then treated with CEP-11 004 plus gentamicin for 72 hours. Significantly less HC death was observed compared to gentamicin alone. CEP-11 004 alone had no effect on HCs. We conclude that the JNK signaling pathway plays a role in aminoglycoside ototoxicity signaling.

Schlüsselwörter

Aminoglykosid-Ototoxizität - Haarzellen - Januskinase (JNK) - Ratte

Key words

Aminoglycoside ototoxicity - Hair cells - C-Jun-N-terminal kinase (JNK) - Rat

Literatur

• 1 Pirvola U, Xing-Qun L, Virkkala J, Saarma M, Murakata C, Camoratto A M, Walton K M, Ylikoski J. Rescue of hearing, auditory hair cells, and neurons by CEP-1347/KT7515, an inhibitor of c-Jun N-terminal kinase activation.  J Neurosci. 2000;  20 43-50
• 2 Ding D L, Wang J, Salvi R, Henderson D, Hu B H, McFadden S L, Mueller M J. Selective loss of inner hair cells and type-I ganglion neurons in carboplatin-treated chinchillas. Mechanisms of damage and protection.  Ann N Y Acad Sci. 1999;  884 152-170
• 3 Shulman A. The cochleovestibular system/ototoxicity/clinical issues.  Ann N Y Acad Sci. 1999;  884 433-436
• 4 Ryan A F. Protection of auditory receptors and neurons: evidence for interactive damage.  Proc Natl Acad Sci USA. 2000;  97 6939-6940
• 5 Schacht J. Antioxidant therapy attenuates a minoglycoside-induced hearing loss.  Ann N Y Acad Sci. 1999;  884 125-130
• 6 Sha S H, Taylor R, Forge A, Schacht J. Differential vulnerability of basal and apical hair cells is based on intrinsic susceptibility to free radicals.  Hear Res. 2001;  155 1-8
• 7 Liu W, Staecker H, Stupak H, Malgrange B, Lefebvre P, Van De Water T R. Caspase inhibitors prevent cisplatin-induced apoptosis of auditory sensory cells.  Neuroreport. 1998;  9 2609-2614
• 8 Huang T, Cheng A G, Stupak H, Liu W, Kim A, Staecker H, Lefebvre P, Malgrange B, Kopke R, Moonen G, Van De Water T. Oxidative stress-induced apoptosis of cochlear sensory cells: otoprotective strategies.  Int J Dev Neurosci. 2000;  18 259-270
• 9 Maroney A C, Finn J P, Connors T J, Durkin J D, Angeles T, Gessner G, Xu Z, Meyer S L, Savage M J, Greene L A, Scott R W, Vaught J L. Cep-1347 (KT7515), asemisynthetic inhibitor of the mixed lineage kinase family.  J Biol Chem. 2001;  276 25302-25308
• 10 Chang L, Karin M. Mammalian MAP kinase signalling cascades.  Nature. 2001;  410 37-40
• 11 Van de Water T R, Ruben R J. Organ culture of the mammalian inner ear.  Acta Otolaryngol. 1971;  71 303-312
• 12 Van de Water T, Ruben R J. Growth of the inner ear in organ culture.  Ann Otol Rhinol Laryngol. 1974;  83 1-16
• 13 Sobkowicz H M, Loftus J M, Slapnick S M. Tissue culture of the organ of Corti.  Acta Otolaryngol Suppl. 1993;  502 3-36
• 14 Ip Y T, Davis R J. Signal transduction by the c-Jun N-terminal kinase (JNK)-from inflammation to development.  Curr Opin Cell Biol. 1998;  10 205-219
• 15 Harper S J, LoGrasso P. Signalling for survival and death in neurones: the role of stress-activated kinases, JNK and p38.  Cell Signal. 2001;  13 299-310
• 16 Murakata C, Kaneko M, Gessner G, Angeles T S, Ator M A, O'Kane T M, McKenna B W, Thomas B A, Mathiasen J R, Saporito M S, Bozyczko-Coyne D, Hudkins R L. Mixed lineage kinase activity of indolocarbazole analogues.  Bioorg Med Chem Lett. 2002;  12 147-150
• 17 Maroney A C, Finn J P, Bozyczko-Coyne D, O'Kane T M, Neff N T, Tolkovsky A M, Parks D S, Yan C Y, Troy C M, Greene L A. CEP-1347 (KT7515), an inhibitor of JNK activation, rescues sympathetic neurons and neuronally differentiated PC12 cells from death evoked by three distinct insults.  J Neurochem. 1999;  73 1901-1912