Neue Methode zur Diagnostik von Leukämien: DNA-Microarrays[1]

Glossar

ALL = akute lymphoblastische Leukämie

AML = akute myeloische Leukämie

APL = akute Promyelozyten Leukämie

ATRA = all-trans Retinolsäure (zur Behandlung von APL)

cDNA = complementary desoxyribonucleic acid

CML = chronische myeloische Leukämie

cRNA = complementary ribonucleic acid

DNA = desoxyribonucleic acid

HER2 = human epidermal growth factor receptor-2

MAGE-ML = geplantes Internet-Austauschformat f.    Expressionsdaten

MGED = Microarray Gene Expression Data

MIAME = Minimum Information About a Microarray    Experiment

MLL = mixed-lineage leukemia, Gen auf    Chromosom 11q lokalisiert

PCR = polymerase chain reaction

RNA = ribonucleic acid

Die Tumorklassifizierung beruht auf der Interpretation von klinischen, histopathologischen und molekularen Befunden. Die klassischen Methoden der Diagnostik von malignen Erkrankungen sind die Zytomorphologie und die Histologie. Diese werden zur genaueren Klassifikation vielfach ergänzt durch zytochemische Färbungen und spezifische Antikörperreaktionen. Darüber hinaus kommen bei einzelnen Erkrankungen Zytogenetik, Fluoreszenz in situ Hybridisierung, Multiparameter-Immunphänotypisierung und die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zur Anwendung. Häufig führt nur eine Kombination der oben genannten Methoden zur Diagnose der jeweiligen Subentität. Erst die korrekte Diagnose ermöglicht die Auswahl der richtigen Therapie. Mit der Microarray-Technologie hat sich jetzt zunächst in der Forschung eine neue Methode etabliert, die eine Verbesserung der Klassifikation von Tumoren zu ermöglichen scheint und damit in absehbarer Zeit auch für die Routine-Diagnostik eingesetzt werden könnte.

Verschiedene Mutationen oder komplexere genomische Veränderungen wie Translokationen, Inversionen oder gar Gewinn bzw. Verlust von ganzen Chromosomen sind die molekulare Ursache für die Entstehung von Krebs. Für viele hämatologische Erkrankungen sind heute molekulare Aberrationen bekannt, die zum Teil bereits mit spezifischen Medikamenten behandelt werden können. Dieses Wissen konnte zur erfolgreichen Therapie der akuten Promyelozyten Leukämie (APL) durch all-trans Retinolsäure (ATRA) und bei der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) durch Imatinib-Mesylat (Glivec^®, STI571) eingesetzt werden [10] [13]. Beiden Substanzen gemeinsam ist der molekulare Angriffspunkt, nämlich ein aberrantes Fusionsprotein, welches als Folge einer chromosomalen Translokation exprimiert wird. Mit der Microarray-Technologie bietet sich außerdem die Möglichkeit neuer Einsichten in die Pathogenese dieser komplexen Erkrankungen.

kurzgefasst: Mittels Microarray-Experimenten lassen sich Tumore klassifizieren. Dies ermöglicht die Auswahl der richtige Therapie. Außerdem lassen sich neue Einsichten in die Pathogenese von komplexen Erkrankungen gewinnen.

1 Die Arbeiten wurden unterstützt von der Deutschen José Carreras Leukämie-Stiftung e.V. (DJCLS-R00/13).

Literatur

• 1 Alizadeh A A, Eisen M B, Davis R E. et al . Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling.  Nature. 2000;  403 503-511
• 2 Armstrong S A, Staunton J E, Silverman L B. et al . MLL translocations specify a distinct gene expression profile that distinguishes a unique leukemia.  Nat Genet. 2002;  30 41-47
• 3 Ashburner M, Ball C A, Blake J A. et al . Gene ontology: tool for the unification of biology. The Gene Ontology Consortium.  Nat Genet. 2000;  25 25-29
• 4 Brazma A, Hingamp P, Quackenbush J. et al . Minimum information about a microarray experiment (MIAME)-toward standards for microarray data.  Nat Genet. 2001;  29 365-371
• 5 Cobleigh M A, Vogel C L, Tripathy D. et al . Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease.  J Clin Oncol. 1999;  17 2639-2648
• 6 Duggan D J, Bittner M, Chen Y, Meltzer P, Trent J M. Expression profiling using cDNA microarrays.  Nat Genet. 1999;  21 (Suppl 1) 10-14
• 7 Dysvik B, Jonassen I. J-Express: Exploring gene expression data using Java.  Bioinformatics. 2001;  17 369-370
• 8 Eisen M B, Spellman P T, Brown P O, Botstein D. Cluster analysis and display of genome-wide expression patterns.  Proc Natl Acad Sci USA. 1998;  95 14 863-14 868
• 9 Enard W, Khaitovich P, Klose J. et al . Intra- and interspecific variation in primate gene expression patterns.  Science. 2002;  296 340-343
• 10 Fenaux P, Le D eley MC, Castaigne S. et al. European APL 91 Group . Effect of all transretinoic acid in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Results of a multicenter randomized trial.  Blood. 1993;  82 3241-3249
• 11 Golub T R, Slonim D K, Tamayo P. et al . Molecular classification of cancer: class discovery and class prediction by gene expression monitoring.  Science. 1999;  286 531-537
• 12 Haferlach T, Schoch C. WHO-Klassifikation der akuten myeloischen Leukämien (AML) und der myelodysplastischen Syndrome (MDS).  Dtsch Med Wochenschr. 2002;  127 447-450
• 13 Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A. et al . Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia.  N Engl J Med. 2002;  346 645-652
• 14 Kohlmann A, Dugas M, Schoch C. et al . Gene expression profiles of distinct AML subtypes in comparison to normal bone marrow.  Blood. 2001;  98 91a
• 15 Kohlmann A, Dugas M, Schoch C. et al .Gene expression profiles of distinct cytogenetic AML subtypes as defined by the new WHO classification: A study of 45 patients. Oncogenomics Conference 2002. http://www.nhgri.nih.gov/ CONF/Oncogenomics2002/abstracts.cgi?view = 300
• 16 Lockhart D J, Dong H, Byrne M C. et al . Expression monitoring by hybridization to high-density oligonucleotide arrays.  Nat Biotechnol. 1996;  14 1675-1680
• 17 Ohyama H, Zhang X, Kohno Y. et al . Laser capture microdissection-generated target sample for high-density oligonucleotide array hybridization.  Biotechniques. 2000;  29 530-536
• 18 Phimister B. Oncogenomics: cancer and technology.  Nat Genet. 2002;  31 117-119
• 19 Pomeroy S L, Tamayo P, Gaasenbeek M. et al . Prediction of central nervous system embryonal tumour outcome based on gene expression.  Nature. 2002;  415 436-442
• 20 Ramaswamy S, Tamayo P, Rifkin R. et al . Multiclass cancer diagnosis using tumor gene expression signatures.  Proc Natl Acad Sci USA. 2001;  98 15 149-15 154
• 21 Ramaswamy S, Golub T R. DNA microarrays in clinical oncology.  J Clin Oncol. 2002;  20 1932-1941
• 22 Schoch C, Kohlmann A, Schnittger S. et al . Acute myeloid leukemias with reciprocal rearrangements can be distinguished by specific gene expression profiles.  Proc Natl Acad Sci USA. 2002;  99 10 008-10 013
• 23 Southern E, Mir K, Shchepinov M. Molecular interactions on microarrays.  Nat Genet. 1999;  21 (Suppl 1) 5-9
• 24 Tusher V G, Tibshirani R, Chu G. Significance analysis of microarrays applied to the ionizing radiation response.  Proc Natl Acad Sci USA. 2001;  98 5116-5121
• 25 Virtaneva K, Wright F A, Tanner S M. et al . Expression profiling reveals fundamental biological differences in acute myeloid leukemia with isolated trisomy 8 and normal cytogenetics.  Proc Natl Acad Sci USA. 2001;  98 1124-1129
• 26 World Health Organization .Classification of Tumours: Pathology & Genetics. IARC Press, Lyon Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Ed. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW 2001
• 27 Yeoh E J, Ross M E, Shurtleff S A. et al . Classification, subtype discovery, and prediction of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia by gene expression profiling.  Cancer Cell. 2002;  1 133-143
• 28 Zhan F, Hardin J, Kordsmeier B. et al . Global gene expression profiling of multiple myeloma, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and normal bone marrow plasma cells.  Blood. 2002;  99 1745-1757

1 Die Arbeiten wurden unterstützt von der Deutschen José Carreras Leukämie-Stiftung e.V. (DJCLS-R00/13).