Anamnese und klinischer
Befund: Bei einer 60-jährigen Patientin mit seit 27
Jahren bekannter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer
Leukämie (CML) war wegen Verlust der hämatologischen
Remission auf Interferon alpha vor 9 Monaten eine Therapie mit dem
Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib (früher STI571, Glivec®)
eingeleitet worden. Innerhalb von 8 Wochen wurde damit eine komplette
hämatologische Remission erreicht. Die aktuelle Vorstellung
erfolgte wegen zunehmender Schwäche und Nachtschweiß.
Die körperliche Untersuchung war unauffällig,
Leber und Milz waren nicht vergrößert.
Untersuchungen: Bei ansteigenden Leukozytenwerten
(26 700/µl) mit Linksverschiebung wurde
in der Knochenmarkzytologie eine Progression im Sinne einer Akzeleration
der CML festgestellt. Eine Sequenzierung der ATP-Bindungsregion
des BCR-ABL-Gens, die im translatierten Protein als Angriffspunkt
von Imatinib gilt, deckte eine Punktmutation mit Austausch der Aminosäure
an Position 253 von Tyrosin nach Histidin auf, welche als Auslöser
der Resistenz erachtet wurde.
Therapie und Verlauf: Die Dosiserhöhung
von Imatinib auf 600 mg/Tag und Zugabe von Cytarabin
führten nicht zur Überwindung der Resistenz. Erst
nach Absetzen von Imatinib konnte durch eine Therapie mit Hydroxyurea
eine hämatologische Remission eingeleitet und mit Hydroxyurea
und Mercaptopurin beibehalten werden. Im Verlauf der folgenden 6
Monate zeigte sich ein dramatischer Abfall des resistenten Klons
von initial 100 % bis unter die Nachweisgrenze.
Folgerung: Die Ursache einer Resistenz
auf Imatinib liegt häufig in der klonalen Selektion mutierter
Zellen. Die Mutationen führen zum Bindungsverlust von Imatinib
und können durch Sequenzierung der für die ATP-Bindungstasche
kodierenden Gen-Abschnitte in spezialisierten Labors diagnostiziert
werden. Im vorliegenden Fall konnte gezeigt werden, dass ein Absetzen
der Imatinib-Therapie zu einem deutlichen Rückgang des
Anteils mutierter (resistenter) Zellen führen kann, was
einen erneuten Einsatz von Imatinib in Kombination mit anderen Medikamenten
in Aussicht stellt.
History and clinical
findings: A 60-year-old woman presented with night-sweats and
increasing weakness. Physical examination revealed no abnormalities.
For 27 years she had been treated for Philadelphia-positive chronic
myeloid leukemia (CML). Because of progressive disease treatment
with the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571, Glivec®)
had been started 9 months before. She had achieved complete hematological
remission within 8 weeks, but not a cytogenetic response.
Investigations: Elevated WBC count (26.7/nl)
with a differential displaying typical features of acceleration
in bone marrow aspirate confirmed CML in accelerated phase. Sequencing
of the ATP binding site of the BCR-ABL gene, which - at
protein level - is the target for imatinib, revealed the
clonal selection of cells harboring a point mutation leading to
the exchange of amino acid 253 from tyrosine to histidine. This
was considered to be the cause of resistance to imatinib.
Treatment and course: Dose increase
of imatinib up to 600 mg daily and administration of cytarabine
did not overcome resistance. Imatinib therapy was discontinued;
hematologic remission was induced by oral therapy with hydroxyurea
and mercaptopurine. In the course of the following 6 months a gradual decrease
of the resistant clone from 100 % down to lower
than the detection limit of the method was demonstrated.
Conclusions: Clonal mutations are often
the cause of resistance to imatinib therapy. They can be detected
by sequencing of the ATP binding site of BCR-ABL in specialized
laboratories. This case shows that discontinuation of imatinib therapy
can significantly reduce the mutated (resistant) clone and thereby
restore sensitivity to imatinib.
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Dr. med. Martin C. Müller
III. Medizinische Universitätsklinik
Fakultät
für Klinische Medizin Mannheim
der Universität
Heidelberg
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