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DOI: 10.1055/s-2002-33177
Hämatopoetische Stammzelltransplantation vom Fremdspender bei Kindern: Niedrige Toxizität durch GvHD-Prophylaxe mit CSA, MTX, Metronidazol, iv-Immunglobulin und ATG
Unrelated Donor Stem Cell Transplantation in Children: Low Toxicity using a GvHD-Prophylaxis Regimen with CSA, MTX, Metronidazole,iv-Immunoglobulin and ATG
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
07. August 2002 (online)
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Zusammenfassung
Hintergrund: Hämatopoetische Stammzelltransplantation vom Fremdspender (unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation, UD-HSCT) ist eine anerkannte Therapie bei leukämischen Erkrankungen und einer Reihe von angeborenen Erkrankungen bei Fehlen eines geeigneten verwandten Spenders. Ziel der immunsuppressiven Therapie bei UD-HSCT ist einerseits eine effektive Vermeidung von Spender-gegen-Wirt-Erkrankung (Graft-versus-Host-Disease, GvHD). Andererseits ist ein optimales Verhältnis von Immunsuppression zu erhaltener Immunkompetenz des Transplantates für Vermeidung von Abstoßung, Infektion und, bei Leukämien, möglicherweise für die Kontrolle der Grunderkrankung angestrebt. Patienten und Methoden: In den Jahren 1992 - 2000 wurden in Hamburg UD-HSCT bei 49 Patienten im Alter von 11 Monaten bis 16,7 Jahren durchgeführt. Die Grunderkrankungen waren Leukämien oder MDS bei 35, davon ALL bei 21, hämophagozytäre Lymphohistiozytose (HLH) bei 9, Immundefekt oder angeborene Stoffwechselerkrankungen bei 5 Patienten. Die GvHD-Prophylaxe bestand aus einer Kombination von Cyclosporin A (CSA), Methotrexat (MTX), Metronidazol, IgM-angereicherten iv-Immunglobulinen (ivIg) (Pentaglobin®) oder ivIgG und anti-Thymozyten-Globulin (ATG) bei 44 dieser Patienten. Im gleichen Zeitraum erhielten 10 Patienten mit ALL eine hämatopoetische Stammzelltransplantation von einem verwandten Spender (matched related donor hematopoietic stem cell transplantation, MRD-HSCT). Die GvHD-Prophylaxe dieser Patienten wurde in 8 von 10 Fällen ohne ATG durchgeführt. Die UD-HSCT wurden auf Überlebenswahrscheinlichkeit, Rezidivwahrscheinlichkeit und Toxiziät untersucht. Die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten mit ALL nach UD-HSCT wurden mit den Ergebnissen der MRD-HSCT bei ALL verglichen. Ergebnisse: Die Drei-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit nach UD-HSCT betrug 74 % für alle Patienten. Die ereignisfreie Überlebenswahrscheinlichkeit nach drei Jahren betrug 62 % für Leukämie-/MDS-Patienten und 100 % für die HLH-Patienten. Akute GvHD (aGvHD) Grad II - III trat bei 51 % der Patienten auf. Zu chronischer GvHD (cGvHD) kam es bei 22 % der Patienten. 5 Patienten verstarben an therapiebedingten Komplikationen. Die ereignisfreie Überlebenswahrscheinlichkeit der ALL-Patienten drei Jahre nach UD-HSCT betrug 65 %, die der Vergleichsgruppe der ALL-Patienten nach MRD-HSCT 30 %. Schlussfolgerung: UD-HSCT im Kindesalter ist eine wirksame und sichere Therapie. Eine Kombination der bewährten immunsuppressiven Therapie mit CSA und MTX mit ivIg- und Metronidazol-Gabe und ATG-Serotherapie scheint in einer wirksamen GvHD-Prophylaxe mit Verringerung der Therapie-Mortalität ohne negativen Einfluss auf die Rezidiv-Wahrscheinlichkeit zu resultieren.
Abstract
Background: Unrelated donor (UD) hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is accepted as a therapy for leukaemic diseases and varying inborn diseases if a suitable related donor cannot be found. The goal of immunosuppressive therapy with UD-HSCT is an effective prevention of graft-versus-host-disease (GvHD) on one hand. On the other hand an optimal balance with immunocompetence of the transplanted bone marrow is desirable in order to prevent graft failure, infection and, in the case of leukaemic diseases, potentially control the underlying disease. Patients and Methods: Between 1992 and 2000 49 patients aged 11 months to 16.7 years received an UD-HSCT in Hamburg. Underlying diseases were leukaemia or MDS in 35, of these ALL in 21, hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) in 9, immunodeficiency or inborn error of metabolism in 5 patients. GvHD-prophylaxis consisted of a combination of Cyclosporin A (CSA), methotrexate (MTX), metronidazole, IgM-enriched iv-immunoglobulin (ivIg) (Pentaglobin®) or ivIgG and anti-thymocyte-globulin (ATG). Within the same time span 10 patients with ALL received a matched related donor HSCT (MRD-HSCT). GvHD-prophylaxis in these patients was done without ATG in 8 of 10 cases. UD-HSCT were analyzed for survival, relapse and toxicity. Probability of survival of the patients with ALL after UD-HSCT was compared with results of MRD-HSCT in children with ALL. Results: The Kaplan-Meier estimates of three year overall-survival (OS) were 74 % for all patients. Probability of disease-free survival (DFS) at three years was 62 % for leukaemia/MDS-patients and 100 % for the HLH-patients. Acute GvHD (aGvHD) grades II or III occurred in 51 % of patients. Chronic GvHD (cGvHD) occurred in 22 % of patients. There were 5 cases of treatment-related mortality (TRM). Probability of DFS for patients with ALL at three years was 65 % after UD-HSCT and 30 % in the patients after MRD-HSCT. Conclusions: UD-HSCT in children is an effective and safe therapy. A GvHD-prophylaxis regimen combining the standard immunosuppressive agents CSA and MTX with ivIg, metronidazole and serotherapy using ATG may result in a low incidence of severe GvHD-complications and low TRM rate without increase in relapse rates.
Schlüsselwörter
Fremdspender - Stammzelltransplantation - GvHD-Prophylaxe - Toxizität
Key words
Unrelated donor - Hematopoietic stem cell transplantation - GvHD-prophylaxis - Treatment related mortality
Literatur
- 1 Balduzzi A, Gooley T, Anasetti C, Sanders J E, Martin P J, Petersdorf E W, Appelbaum F R, Buckner C D, Matthews D, Storb R. et al . Unrelated donor marrow transplantation in children. Blood. 1995; 86 3247-3256
- 2 Beelen D W, Elmaagacli A, Muller K D, Hirche H, Schaefer U W. Influence of intestinal bacterial decontamination using metronidazole and ciprofloxacin or ciprofloxacin alone on the development of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation in patients with hematologic malignancies: final results and long-term follow-up of an open-label prospective randomized trial. Blood. 1999; 93 3267-3275
- 3 Casper J, Camitta B, Truitt R, Baxter-Lowe L A, Bunin N, Lawton C, Murray K, Hunter J, Pietryga D, Garbrecht F. et al . Unrelated bone marrow donor transplants for children with leukemia or myelodysplasia. Blood. 1995; 85 2354-2363
- 4 Chown S R, Marks D I, Cornish J M, Pamphilon D H, Potter M N, Steward C G, Oakhill A. Unrelated donor bone marrow transplantation in children and young adults with acute myeloid leukaemia in remission. Br J Haematol. 1997; 99 36-40
- 5 Davies S M, Wagner J E, Defor T, Blazar B R, Katsanis E, Kerey J H, Orchard P J, McGlave P B, Weisdorf D J, Ramsay N K. Unrelated donor bone marrow transplantation for children and adolescents with aplastic anaemia or myelodysplasia. Br J Haematol. 1997; 96 749-756
- 6 Davies S M, Wagner J E, Shu X O, Blazar B R, Katsanis E, Orchard P J, Kersey J H, Dusenbery K E, Weisdorf D J, McGlave P B, Ramsay N K. Unrelated donor bone marrow transplantation for children with acute leukemia. J Clin Oncol. 1997; 15 557-565
- 7 Eiermann T H, Lambrecht P, Zander A R. Monitoring anti-thymocyte globulin (ATG) in bone marrow recipients. Bone Marrow Transplant. 1999; 23 779-781
- 8 Finke J, Bertz H, Schmoor C, Veelken H, Behringer D, Wasch R, Kunzmann R, Heidecker L, Lang H, Meyer-Konig U, Mertelsmann R. Allogeneic bone marrow transplantation from unrelated donors using in vivo anti-T-cell globulin. Br J Haematol. 2000; 111 303-313
- 9 Green A, Clarke E, Hunt L, Canterbury A, Lankester A, Hale G, Waldmann H, Goodman S, Cornish J M, Marks D I, Steward C G, Oakhill A, Pamphilon D H. Children with acute lymphoblastic leukemia who receive T-cell-depleted HLA mismatched marrow allografts from unrelated donors have an increased incidence of primary graft failure but a similar overall transplant outcome. Blood. 1999; 94 2236-2246
- 10 Gustafsson A, Remberger M, Winiarski J, Ringden O. Unrelated bone marrow transplantation in children: outcome and a comparison with sibling donor grafting. Bone Marrow Transplant. 2000; 25 1059-1065
- 11 Hale G, Zhang M J, Bunjes D, Prentice H G, Spence D, Horowitz M M, Barrett A J, Waldmann H. Improving the outcome of bone marrow transplantation by using CD 52 monoclonal antibodies to prevent graft-versus-host disease and graft rejection. Blood. 1998; 92 4581-4590
- 12 Harrison G, Richards S, Lawson S, Darbyshire P, Pinkerton R, Stevens R, Oakhill A, Eden O B. Comparison of allogeneic transplant versus chemotherapy for relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia in the MRC UKALL R1 trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Ann Oncol. 2000; 11 999-1006
- 13 Hongeng S, Krance R A, Bowman L C, Srivastava D K, Cunningham J M, Horwitz E M, Brenner M K, Heslop H E. Outcomes of transplantation with matched-sibling and unrelated-donor bone marrow in children with leukaemia. Lancet. 1997; 350 767-771
- 14 Jackson S K, Parton J, Barnes R A, Poynton C H, Fegan C. Effect of IgM-enriched intravenous immunoglobulin (Pentaglobin) on endotoxaemia and anti-endotoxin antibodies in bone marrow transplantation. Eur J Clin Invest. 1993; 23 540-545
- 15 Janka-Schaub G E, Harms D O, den Boer M L, Veerman A J, Pieters R. In vitro drug resistance as independent prognostic factor in the study COALL-O5-92 Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia; two-tiered classification of treatments based on accepted risk criteria and drug sensitivity profiles in study COALL-06-97. Klin Paediatr. 1999; 211 233-238
- 16 Kaplan E L, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc. 1958; 53 457-481
- 17 Lausen B F, Heilmann C, Vindelov L, Jacobsen N. Outcome of acute lymphoblastic leukaemia in Danish children after allogeneic bone marrow transplantation. Superior survival following transplantation with matched unrelated donor grafts. Bone Marrow Transplant. 1998; 22 325-330
- 18 Marks D I, Bird J M, Cornish J M, Goulden N J, Jones C G, Knechtli C J, Pamphilon D H, Steward C G, Oakhill A. Unrelated donor bone marrow transplantation for children and adolescents with Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1998; 16 931-936
- 19 Marmont A M, Horowitz M M, Gale R P, Sobocinski K, Ash R C, van Bekkum D W, Champlin R E, Dicke K A, Goldman J M, Good R A. et al . T-cell depletion of HLA-identical transplants in leukemia. Blood. 1991; 78 2120-2130
- 20 Nachbaur D, Herold M, Eibl B, Glassl H, Schwaighofer H, Huber C, Gachter A, Pichl M, Niederwieser D. A comparative study of the in vitro immunomodulatory activity of human intact immunoglobulin (7S IVIG),F(ab')2 fragments (5S IVIG) and Fc fragments. Evidence for post-transcriptional IL-2 modulation. Immunology. 1997; 90 212-218
- 21 Oakhill A, Pamphilon D H, Potter M N, Steward C G, Goodman S, Green A, Goulden P, Goulden N J, Hale G, Waldmann H, Cornish J M. Unrelated donor bone marrow transplantation for children with relapsed acute lymphoblastic leukaemia in second complete remission. Br J Haematol. 1996; 94 574-578
- 22 Storb R, Deeg H J, Whitehead J, Appelbaum F, Beatty P, Bensinger W, Buckner C D, Clift R, Doney K, Farewell V. et al . Methotrexate and cyclosporine compared with cyclosporine alone for prophylaxis of acute graft versus host disease after marrow transplantation for leukemia. N Engl J Med. 1986; 314 729-735
- 23 Sullivan K M, Kopecky K J, Jocom J, Fisher L, Buckner C D, Meyers J D, Counts G W, Bowden R A, Peterson F B, Witherspoon R P. et al . Immunomodulatory and antimicrobial efficacy of intravenous immunoglobulin in bone marrow transplantation. N Engl J Med. 1990; 323 705-712
- 24 Vettenranta K, Hovi L, Saarinen-Pihkala U M. Short-term toxicity in pediatric marrow transplantation using related and unrelated donors. Bone Marrow Transplant. 1999; 23 459-462
- 25 Winiarski J, Ringden O, Remberger M, Dalianis T, Ljungman P, Borstrom B. Bone marrow transplantation in children using unrelated donors at Huddinge Hospital. Acta Paediatr. 1996; 85 327-335
- 26 Zander A R, Zabelina T, Kröger N, Renges H, Krüger W, Löliger C, Dürken M, Stockschläder M, de Wit M, Wacker-Backhaus G, Bielack S, Jaburg N, Rüssmann B, Erttmann R, Kabisch H. Use of a five-agent GVHD prevention regimen in recipients of unrelated donor marrow. Bone Marrow Transplant. 1999; 23 889-893
Dr. med. Friedrich Graf Finckenstein
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Abteilung für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
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