Pulmonale Amyloidose

Definition und Klassifizierung

Amyloid ist ein festes, homogenes, extrazellulär deponiertes eosinophiles Material. Es findet sich in fast allen Geweben des Organismus. Zur Entstehung des Amyloids bedarf es eines im normalen Serum vorhandenen α-Glykoproteins und bestimmter Polypeptide, die gemeinsam starre Fibrillen bilden. Diese nehmen Kongorot auf und zeigen Grünfluoreszenz im Polarisationslicht. Eine Reihe von Proteinen können diese zum Amyloid führenden Polypeptide produzieren. Für den Pneumologen sind die Leichtketten (L) der Immunglobuline, sowohl vom Typ Lambda wie auch Kappa von besonderem klinischem Interesse. Das entsprechende Amyloidprotein (A) wird Amyloid AL genannt. Ein bei chronischen Entzündungsprozessen im Serum zirkulierendes Protein A bildet entsprechend das Amyloid AA, das bei der sekundären Amyloidose beobachtet wird, ein seniles Protein (S) das Amyloid AS. Letzteres ist ohne klinische Relevanz [1] [4] [7].

Die Leichtketten der Immunglobuline sind bei der pulmonalen Amyloidose sehr häufig im Serum oder Urin nachweisbar. Es können dann eine Reihe von Organen Amyloid-Depositionen zeigen, hauptsächlich Haut, Gastrointestinaltrakt, Zunge, Stimmlippen, Herz, Lungen, Nieren, autonome periphere Nerven und der Skelettmuskel. Häufig geschieht dies im Rahmen eines multiplen Myeloms (Plasmazytom).

Lassen sich keine zirkulierenden Leichtketten nachweisen, ist eine Systemerkrankung unwahrscheinlich. Man vermutet, dass die Amyloidablagerung in der Lunge durch Produktion von Leichtketten aus lokalen Ansammlungen von stimulierten B-Lymphozyten oder Plasmazellen im Respirationstrakt geschieht. Entsprechend wird für klinische Zwecke die Einteilung in primäre und sekundäre Amyloidose vorgenommen. Aus pneumologischer Sicht interessiert hauptsächlich die primäre Amyloidose in ihrer lokalisierten oder systemischen Form. In diesem Zusammenhang sei daran erinnert, dass chronisch-infektiöse Prozesse im Bereich der Lunge, insbesondere Bronchiektasen und Tuberkulose in der Vor-Antibiotika-Ära der häufigste Grund für die Entwicklung einer sekundären Amyloidose waren. Mit Einführung der Antibiotika und Antituberkulotika ist diese Komplikation drastisch zurückgegangen, trotzdem empfiehlt es sich, bei über Jahre sich hinziehenden eitrigen pulmonalen Prozessen an diese Komplikation zu denken. Die häufigste Manifestation einer sekundären Amyloidose ist ein nephrotisches Syndrom [2] [11].

kurzgefasst: Ablagerungen von Amyloid sind lokalisiert zu beobachten, z. B. isoliert in der Lunge, oder generalisiert, z. B. beim Plasmozytom.

Pulmonale Amyloidose

Der Respirationstrakt ist bei 35 - 90 % der Patienten mit primärer systemischer Amyloidose befallen, bei sekundärer Amyloidose sehr selten. Neben den drei wichtigsten Manifestationen, der tracheobronchialen, der nodulären und der diffusen alveolär-septalen Amyloidose gibt es noch andere seltene Manifestationen, die von pneumologischer Seite von Bedeutung sein können:

1. Massive Amyloidose-Infiltration der Zunge kanne eine obstruktive Schlafapnoe hervorrufen, die erfolgreich mit nasaler CPAP-Therapie behandelt werden kann.

2. Die Stimmlippen können im Rahmen der tracheobronchialen Amyloidose mitbeteiligt sein, Lasertherapie und als Ultima ratio Tracheotomie sind die therapeutischen Optionen.

3. Mediastinale und/oder hiläre Lymphadenopathie wird bei diffuser alveolar-septaler Amyloidose in 20 % der Fälle beobachtet, gelegentlich tritt sie isoliert auf und kann dann zu massiven Kompressionserscheinungen im Tracheobronchialtrakt führen. Interventionelle bronchologische Verfahren und Stents sind die Methode der Wahl.

4. Amyloidinfiltrationen des Zwerchfells können zu respiratorischer Insuffizienz führen, die nicht-invasive Beatmung ist in diesen sehr seltenen Fällen indiziert.

5. Eine pulmonal-vaskuläre Amyloidose wurde im Rahmen einer primären systemischen Amyloidose beschrieben

6. Pleuraergüsse können gehäuft im Rahmen der diffusen alveolar-septalen Lungenamyloidose auftreten, werden auch bei myokardialer Amyloidose und nach Transplantation gehäuft beobachtet [2] [12] [13].

Tracheobronchiale Amyloidose

Die tracheobronchiale Amyloidose ist die häufigste Form der pulmonalen Amyloidose. Sie ist vom Amyloid AL-Typ. Hinweise auf einen Systembefall fehlen. Zumindest im Frühstadium lässt sich die lokalisierte polyp- oder plaqueartige Form von der diffus stenosierenden unterscheiden. Die klinischen Symptome sind abhängig von der Lokalisation, Ausdehnung und dem Schweregrad der Veränderungen. In den Bronchien überwiegt die polypartige Amyloidose, während in der Trachea mehr diffus stenosierende Veränderungen vorkommen, die dann in der Regel auf den Hauptbronchus übergreifen. Distal der Hauptbronchien kann es durch Lumeneinengung zu Atelektasen kommen, zu poststenotischen Pneumonien und sekundären Bronchiektasen. In der Trachea bedingen die zunehmenden Amyloidplaques eine allmähliche Einengung des Lumens mit zunehmender Dyspnoe und rezidivierenden Atemwegsinfekten.

Die Diagnose der tracheobronchialen Amyloidose erfolgt meist zufällig im Rahmen einer Bronchoskopie, die wegen Dyspnoe, Husten und Hämoptysen durchgeführt wird. Wegen der starken Blutungsneigung empfiehlt sich, die Biopsie in starrer Technik und Laserbereitschaft durchzuführen. Die Bronchusbiopsie mit Kongorotfärbung bestätigt die Diagnose.

Das Computertomogramm des Thorax, speziell in seiner hochauflösenden Form (HRCT), zeigt pathognomische Veränderungen in Form von peritrachealen und peribronchialen, zum Teil plaqueförmigen, zum Teil kontinuierlichen Einlagerungen, die fast immer verkalkt sind und eine hohe Dichte haben [5] [2] [11].

Dagegen zeigt die Standardröntgen-Thoraxaufnahme allenfalls die Komplikation der tracheobronchialen Amyloidose in Form von Atelektasen oder poststenotischen Pneumonien an. Bei den Laboruntersuchungen fehlt der Nachweis von Leichtketten sowohl im Urin wie auch im Blut.

Therapeutisch können lokalisierte polypöse Veränderungen mittels Biopsiezange oder Laser abgetragen werden. Nur selten besteht bei bronchialer Lokalisation die Indikation zur Bronchotomie bzw. bei sekundären Bronchiektasen oder chronischer Atelektase zur Lobektomie. Auch diffuse stenosierende Veränderungen können durch wiederholte endobronchiale Laserung, Bougierung oder Stenteinlage symptomatisch gut behandelt werden. Die Krankheit schreitet im Allgemeinen langsam voran. 30 % der Patienten starben in früheren Serien innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnosestellung an einer respiratorischen Insuffizienz, Asphyxie oder Hämoptysen. Dies dürfte sich im Zeitalter der interventionellen Bronchologie gebessert haben [11] [12].

kurzgefasst: Die tracheobronchiale Amyloidose tritt meist isoliert in den großen Atemwegen auf, zeigt bronchoskopisch und im CT-Thorax charakteristische Veränderungen und ist therapeutisch mittels interventioneller Techniken wie endobronchialer Laserung und/oder Stenteinlage symptomatisch zu verbessern.

Diffuse, alveolar-septale Lungenamyloidose

Diese Form der Lungenamyloidose wird bei der primären Amyloidose und bei der plasmozytominduzierten Amyloidose gefunden. Im Gegensatz zur tracheobronchialen Amyloidose ist Systembefall, insbesondere eine simultan auftretende Herzamyloidose, häufig. Während die Atemwegsobstruktion bei der tracheobronchialen Form überwiegt, kommt es bei der alveolar-septalen Lungenamyloidose zur progredienten restriktiven Funktionsstörung mit zunehmender Beeinträchtigung des Gasaustausches. In der größten bisher berichteten Serie mit histologisch gesicherter Amyloidose aus der Mayo-Klinik fand sich bei 35 von 55 Patienten eine primäre systemische Amyloidose. 30 von ihnen hatten Leichtketten im Serum oder Urin oder beides, 5-mal wurde ein Plasmazytom diagnostiziert.

Bei der Diagnostik ist das führende klinische Symptom die zunehmende Belastungsdyspnoe. Bei der Auskultation fehlen feinblasige Rasselgeräusche (»Fibroseknistern«). Im Röntgenbild des Thorax fällt eine diffuse, retikuläre Zeichnungsvermehrung auf, gelegentlich verbunden mit hilären und/oder mediastinalen Lymphomen. Das Herz ist häufig vergrößert im Sinne einer Myokardamyloidose. Die Pleura zeigt bei einem Drittel der Patienten Veränderungen in Form eines Begleitergusses, aber auch Pleuraschwielen sind beschrieben. Im CT des Thorax sind die Veränderungen noch eindrücklicher zu sehen, typisch sind Kalzifizierungen und diffuse zystische Formationen. Im Gegensatz zur tracheobronchialen Amyloidose ist das Bild jedoch nicht krankheitstypisch, andere interstitielle Lungenerkrankungen müssen differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden [11] .

Bronchoskopisch ist der Befund in der Regel ohne Besonderheiten, bei intrathorakalem Lymphombefall können Kompressionen der großen Atemwege beobachtet werden. Die bronchoalveoläre Lavage ist unauffällig, die transbronchiale Lungenbiopsie wird wegen ihrer geringen Sensitivität und der Blutungsneigung nicht empfohlen. Die chirurgische Lungenbiopsie zeigt diffuse Ablagerungen von kongorotpositivem Amyloid entlang den Alveolarsepten und der Basalmembran des Alveolarepithels. Kapillarendothelien und Lymphknoten können ebenfalls befallen sein. Routinebiopsien der Rektummukosa oder des subkutanen Bauchfetts sind relativ sensitiv zum Nachweis einer systemischen Amyloidose (HL-Typ!). Knochenmarkpunktionen/-biopsien sind zum Ausschluss eines Plasmazytoms unverzichtbar [2].

Abb. 1 Bronchoskopischer Befund bei einer tracheobronchialen Amyloidose: a) Typischer Plaque, b) Vorwölbung der distalen Trachealwand und Einengung des Hauptbronchus. Abb. 2 CT des Thorax (Lungenfenster) bei tracheobronchialer Amyloidose. a) Mit typischer Befundkonstellation: dreieckförmige Einengung des Tracheallumens durch kalkdichte Amyloidablagerungen im Bereich der Trachealwand. Man erkennt weiterhin eine Teilatelektase von S3 rechts, bedingt durch einen Amyloidplaque in B3. b) Mediastinalfenster eine Schicht über der von Abb. 2 a, hier erkennt man noch deutlicher die spangenförmig die Trachea umgebenden verkalkten Amyloidablagerungen.

Die Prognose der diffusen alveolar-septalen Lungenamyloidose ist schlecht, sie wird auch vom Ausmaß der myokardialen und renalen Mitbeteiligung bestimmt. Die mittlere Überlebensdauer beträgt 2 Jahre, das mediane Überleben 16 Monate [9].

Eine immunsuppressive Therapie (Melphalan + Prednison) ist zwar in der Lage, die Bildung der Leichtkettenproduktion zu supprimieren, verbessert die Prognose aber nicht. Dies trifft auch für die Kombination mit Colchizin zu. Die Lungentransplantation ist eine therapeutische Option, die in Betracht gezogen werden sollte, allerdings hat sie ihre Probleme: Die infektiösen Komplikationen sind deutlich erhöht, es besteht - in Analogie zur Transplantation von Niere und Herz - die Gefahr des extrapulmonalen Progresses, und die Entwicklung eines Rezidivs der Amyloidose im Spenderorgan ist nicht auszuschließen. Über zwei Lungentransplantationen bei alveolar-septaler Lungenamyloidose wird in der Literatur berichtet. Der erste lungentransplantierte Patient überlebte ohne Hinweis auf eine pulmonale Amyloidose 4 Jahre, es kam jedoch postoperativ zu einem Wachstum der intrathorakalen Lymphome mit Kompression des Tracheobronchialtraktes. Diese Komplikation konnte durch Implantation von Stents behoben werden. In einer zweiten Kasuistik, die aus dem Essener Transplantationszentrum berichtet wird, war der Posttransplantationsverlauf durch rezidivierende Pleuraergüsse, Infektionen und akute Abstoßungsreaktionen kompliziert, Hinweise auf ein intrathorakales oder extrapulmonales Rezidiv der Amyloidose finden sich im 1. Jahr nach dem Transplantation nicht [3] [6] [8] [10] [14] [15].

kurzgefasst: Die diffuse alveolar-septale Lungenamyloidose, in der Regel bioptisch zu sichern, ist therapeutisch - auch bei Nachweis von Leichtketten im Blut und/oder Urin - kaum zu beinflussen.Die Lungentransplantation kann für diese Patienten eine Option sein.

Noduläre Amyloidose

Dieser Typ der pulmonalen Amyloidose manifestiert sich in Form von einem oder mehreren Knoten, die sich leicht im Röntgenbild des Thorax identifizieren lassen. Rundherde von 0,5-5 cm Durchmesser, auch größere Tumoren sind beschrieben worden. In der Regel ist die Diagnose ein Zufallsbefund, Symptome bestehen bei den meist älteren Menschen - von gelegentlichen Hämoptysen abgesehen - nicht, ebensowenig Hinweise auf einen Systembefall. Typisch für die Knoten ist die Kalzifizierung; gelegentlich kommt es zur Höhlenbildung. Meist wird die Diagnose durch Entfernen einen singulären Rundherdes gestellt, wenn ein peripheres Bronchialkarzinom vermutet wird. Eine perkutane Punktion birgt die Gefahr einer bedrohlichen Hämoptyse. Bei multiplem Befall ist nach erfolgter histologischer Sicherung eine Entfernung der anderen solitären Knoten nicht erforderlich. Das Wachstum der Amyloidoseherde ist ausgesprochen langsam, die Prognose der Erkrankung gut [2] [11] [12].

Abb. 3 Diffuse alveolarseptale Lungenamyloidose: Histologischer Schnitt mit typischer Fluoreszenz im Polarisationsmikroskop (Prof. Dr. K. Morgenroth und PD Dr. Theegarten, Pathologisches Institut der Ruhruniversität Bochum). Abb. 4 Diffuse alveolarseptale Lungenamyloidose: Röntgenbild des Thorax im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung.

kurzgefasst: Die noduläre Lungenamyloidose wird meist zufällig als solitärer Lungenrundherd im Röntgenbild entdeckt und bei der Resektion diagnostiziert. Die Prognose ist nach operativer Entfernung gut.

Literatur

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