Seltene Ursache einer schweren Weichteileinblutung unter Therapie mit Phenprocoumon

Anamnese und klinischer Befund: Bei einem 66jährigen Patienten war es unter der postoperativen Therapie mit Phenprocoumon 6 Wochen nach einem Aortenkunstklappenersatz zu ausgedehnten Weichteileinblutungen bei deutlich verlängerter aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) und nahezu fehlender Faktor-IX-Aktivität gekommen. Die Zuweisung erfolgte zur weiteren Abklärung.

Untersuchungen: Gerinnungsphysiologisch zeigte sich nach einmaliger Faktor-IX-Substitution und Vitamin K-Gabe eine normale Faktor-IX-Aktivität, die in den folgenden Tagen konstant blieb. Erworbene Faktor-IX-Hemmkörper waren nicht nachweisbar. Die Sequenzierung des Exon 2 des Faktor-IX-Gens ergab eine C→T-Mutation im Codon 10 des Faktor-IX-Propeptid. Echokardiographisch fand sich ferner ein signifikantes paravalvuläres Leck.

Diagnose, Therapie und Verlauf: Der aus der Mutation resultierende Austausch von Alanin zu Valin im Faktor-IX-Propeptid beeinträchtigt dessen Wechselwirkung mit dem Vitamin-K-Carboxylase-Komplex. Erst unter einer Therapie mit Vitamin K-Antagonisten wird diese Mutation durch einen starken Aktivitätsabfall des Faktor IX, der mit hämophilieartigen Blutungen verbunden sein kann, klinisch apparent. Ein Reexpositionsversuch mit niedrigdosiertem Warfarin nach Rückbildung der Hämatome unter täglicher Laborkontrolle ging mit einem Faktor IX Abfall auf 15 % innerhalb von 4 Tagen bei deutlich verlängerter aPTT, jedoch kaum vermindertem Quickwert einher. Aufgrund des rasch progredientem paravalvulärem Lecks empfahlen wir dem Patienten vor dem Hintergrund der praktisch nahezu unmöglichen oralen Langzeitantikoagulation einen Klappenreersatz mit einer Bioprothese.

Folgerung: Bei Blutungskomplikationen in der Frühphase einer Therapie mit Vitamin K-Antagonisten sollte an eine Variation im Faktor-IX-Propeptid gedacht werden. Als einfacher und kostengünstiger Screening-Test steht die aPTT zur Verfügung, die bei diesen Patienten überproportional verlängert ist. Kann diese Verlängerung auf eine verminderte Faktor-IX-Aktivität zurückgeführt werden, ist eine Mutation im Faktor-IX-Propeptid auszuschließen. Bei Mutationsträgern ist die Therapie mit Vitamin K-Antagonisten lebenslang kontraindiziert. Aus Kosten-Nutzen-Gründen kann eine generelle Empfehlung zur Bestimmung der aPTT in der Einführungsphase einer oralen Antikoagulation jedoch nicht gegeben werden.

An uncommon cause of severe bleeding during phenprocoumon treatment

History and admission findings: A 66-year-old patient presented to our clinic with extensive left arm and left flank haematomas, anaemia, a prolonged activated partial thromboplastin time (aPTT), and reduced factor IX activity 6 weeks after prosthetic mechanical aortic valve implantation.

Investigation: Treatment with both vitamin K and a single injection of factor IX concentrate led to normalization of the activated partial thromboplastin time and factor IX activity, which remained constant for several days. No acquired factor IX inhibitor was detectable. Analysis of exon 2 of the factor IX gene revealed a C→T mutation in codon 10 of the propeptide region, resulting in the substitution of alanine by valine. Echocardiography revealed a significant paravalvular leak.

Treatment and course: The substitution of valine for alanine in the factor IX propeptide leads to an impaired affinity of factor IX to the vitamin K-carboxylase complex. In this situation, treatment with coumarin derivatives can profoundly reduce factor IX activity and result in severe bleeding episodes. This patient was re-exposed to warfarin under close hematological monitoring. After 4 days factor IX activity had decreased to 15%, which was associated with an increase of the aPTT and a mild decrease of the prothrombin time. Due to rapid progression of the paravalvular leak and almost impossible long-term orale anticoagulation with coumarin derivatives, we recommended replacement of the prosthetic mechanical valve with a biological device.

Conclusion: The development of severe bleeding in the context of initiating warfarin therapy raises the suspicion of a factor IX propeptide mutation. The initial screening test is the activated partial thromboplastin time, which is elevated in the presence of the mutation. If concomitantly diminished factor IX activity is found the factor IX propeptide mutation should be excluded. Use of lifelong coumarin derivatives is contraindicated in patients with this mutation. However, a general screening of the activated partial thromboplastin time after coumarin initiation is not justified by cost/benefit analysis.

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