Antiinflammatorische Effekte apathogener Salmonellen: Relevanz für die Therapie mit Probiotika?

Prokaryotic regulation of epithelial responses by inhibition of IκB-α ubiquitination

Neish AS, Gewirtz AT, Zeng H, Young AN, Hobert ME, Karmali V, Rao AS, Madara JL

Science 2000; 289: 1560-1563

Der Transkriptionsfaktor NF-κB vermittelt Entzündungsvorgänge im Darm und anderen immunkompetenten Geweben. Dieses an die DNA bindende Protein wird durch eine Vielzahl proinflammatorischer Stimuli aktiviert und vermittelt die Neusynthese von proinflammatorischen Zytokinen, Chemokinen, Adhäsionsmolekülen und anderen für die immunologische Funktion wichtigen Molekülen (Madara JL. Am J Pathol 1990; 137: 1273-1281). Die Aktivierung von NF-κB setzt die Phosphorylierung, Ubiquitination und Proteolyse des natürlichen Inhibitors von NF-κB - IκB-α - voraus (Karin M, Ben-Neriah Y. Annu Rev Immunol 2000; 18: 621-623). IκB wird durch den IκB-Kinase-Komplex phophoryliert und anschließend durch einen aus zahlreichen Proteinen bestehenden Komplex (E3-SCF^β-TrCP) im Zytosol freigesetzt (ubiquitiniert), wobei die β-TrCP-Untereinheit eine IκB-spezifische Ubiquitininligase ist (Maniatis T. Genes Dev 1999, 13: 505-510; Spencer E, Jiang J. Genes Dev 1999; 13: 284-294; Winston J et al. Genes Dev 1999; 13: 270-283; Yaron A et al. Nature 1998; 396: 500-504). Polyubiquitiniertes IκB wird anschließend durch das 26-Proteasom degradiert (Chen Z. Genes Dev 1995; 9: 1586-1597). Dadurch kann NF-κB in den Zellkern gelangen und dort an sequenzspezifische Promotoren binden. Dies führt zur Transkription entsprechender Gene, wie z. B. dem für das Chemokin Interleukin-8-(IL-8)kodierenden Gens. Eine Vielzahl endogener antientzündlicher Mediatoren und entzündungshemmender Medikamente verursachen entzündungshemmende Effekte durch Beeinflussung verschiedener Schritte der Aktivierung von NF-κB (Thurberg B, Collins T. Curr Opin Lipidol 1998; 9: 387-396), wobei bisher allerdings noch keine Interaktion mit der Ubiquitinierung beschrieben wurde. Demgegenüber aktivieren enteropathogene Keime, die eine entzündliche Kolitis verursachen, NF-κB. Dies resultiert u. a. in der Bildung von IL-8 durch Epithelzellen (Elewaut D et al. J Immunol 1999; 163: 1457-1466; Hobbie S et al. J Immunol 1997; 159: 5550-5559; Gewirtz A et al. J Clin Invest 2000; 105: 79-92). Die vorliegende Studie beruht auf der Annahme, dass nichtpathogene Keime möglicherweise in der Lage sein könnten, die durch pathogene Darmbakterien beschriebene Aktivierung von NF-κB bzw. der hieraus resultierenden Schritte zu hemmen. Dies könnte ein möglicher Mechanismus der normalerweise im Darm vorliegenden immunologischen Toleranz gegenüber luminalen bakteriellen Antigenen sein.

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