TumorDiagnostik & Therapie 2000; 21(1): 15-25
DOI: 10.1055/s-2000-8639
ORIGINALARBEIT/ORIGINAL ARTICLE
© Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

Effekt von rekombinantem humanen Erythropoetin auf den Transfusionsbedarf und die Hämoglobinkonzentration bei Patienten mit soliden Tumoren und chemotherapie-induzierter Anämie

Effect of Recombinant Human Erythropoietin on Transfusion Requirement and Anemia in Chemotherapy Treated Patients with Solid Tumors.C. Oberhoff1 , B. Krumeich1 , K. U. Petry2 , U. Rebmann3 , M. R. Nowrousian4 , C. Kasper4 , R. Voigtmann5 , M. Karthaus6 , E. Merkle7 , W. Gallasch8 , O. Quarder8 , A. E. Schindler1 , - Für die Europäische Epoetin-Beta-Studiengruppe bei Patienten mit soliden Tumoren[*]
  • 1Zentrum für Frauenheilkunde, Abt. für Gynäkologie, insb. gynäkologische Onkologie, Universitätsklinikum Essen
  • 2Frauenklinik der Medizinischen Hochschule Hannover
  • 3Abteilung für Urologie, Krankenhaus Diakonieanstalten, Dessau
  • 4Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung), Universitätsklinikum Essen
  • 5Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Marienhospital Herne
  • 6Krankenhaus Ev. Stift St. Martin, Koblenz
  • 7Universitäts-Frauenklinik, Universitätsklinikum Erlangen
  • 8Roche Diagnostics GmbH, Mannheim
  • 9Hoffmann-La Roche AG, Grenzach-Wyhlen
Further Information

Publication History

Publication Date:
31 December 2000 (online)

Zusammenfassung.

Fragestellung: Die Anämie ist eine häufige Nebenwirkung der chemotherapeutischen Behandlung. Bluttransfusionen stellen bisher die einzige verfügbare Therapie der chemotherapieinduzierten Anämie dar, können jedoch im Einzelfall mit einer Reihe von klinischen und subklinischen Nebenwirkungen verbunden sein. Rekombinantes humanes Erythropoetin (rhEPO) ermöglicht hier einen neuen Therapieansatz. Patienten und Methoden: Um den Effekt von rhEPO auf den Transfusionsbedarf und die Hämoglobinkonzentration zu prüfen, wurden 227 Patienten mit soliden Tumoren und chemotherapieinduzierter Anämie in eine randomisierte, kontrollierte klinische Studie aufgenommen. Auswertbar für die Wirksamkeit der Therapie waren 189 Patienten. Im Verlauf einer 12wöchigen kontrollierten Behandlungsphase, wurden 101 Patienten mit 5000 IE rhEPO täglich s.c. behandelt, 88 dienten als unbehandelte Kontrolle. Ergebnisse: Die Ergebnisse zeigen eine signifikante Verminderung des Transfusionsbedarfes (26 % vs. 41 %, p = 0,028) und des mittleren Volumens an transfundierten Erythrozyten (152 ml vs. 190 ml, p = 0,044) bei mit rhEPO behandelten Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe. Dieser Effekt war besonders ausgeprägt bei einer Platin enthaltenden Chemotherapie (26 % vs. 45 %, p = 0,038). Während der Behandlungsphase stieg der mediane Hb-Wert bei mit rhEPO behandelten Patienten an, während die Werte in der Kontrollgruppe abfielen. Ein Therapieansprechen wurde bei allen Tumorarten nachgewiesen. Schlußfolgerungen: Die Verabreichung von rhEPO in einer Dosierung von 5000 IE täglich s.c. führt zu einem Anstieg des Hämoglobins und vermindert den Transfusionsbedarf bei Vorliegen einer chemotherapie-induzierten Anämie, insbesondere im Verlauf einer Platin enthaltenden Chemotherapie.

Background: Anemia is a common side effect of cancer chemotherapy. Blood transfusion, previously the only available treatment for chemotherapy-induced anemia, may result in some clinical or subclinical adverse effects in the recipients. Recombinant human erythropoietin (rhEPO) provides a new treatment modality for chemotherapy-induced anemia. Patients and Methods: To evaluate the effect of rhEPO on the need of blood transfusions and on hemoglobin (Hb) concentrations, 227 patients with solid tumors and chemotherapy-induced anemia were enrolled in a randomized, controlled, clinical trial. Of 189 patients evaluable for efficacy, 101 received 5000 IU rhEPO daily s.c. and 88 patients were untreated during the 12-week treatment phase of the study. Results: The results demonstrate a statistically significant reduction in the need for blood transfusions (26 % vs. 41 %, p = 0.028) and in the mean volume of packed red blood cells transfused (152 ml vs. 190 ml, p = 0,044) in patients treated with rhEPO compared to untreated controls. This effect was even more pronounced in patients receiving platinum-based chemotherapy (26 % vs. 45 %, p = 0.038). During the treatment phase, the median Hb values increased in the rhEPO patients, whereas the values remained unchanged in the control group. The response was seen in all tumor types. Conclusions: rhEPO administration at a dose of 5000 IU daily s.c. increases hemoglobin levels and reduces transfusion requirements in chemotherapy-induced anemia, especially during platinum-based chemotherapy.

Literatur

  • 1 ISIS Research Institute Ltd .Treatment of Cancer in Europe Phase IV. April/1995
  • 2 Nowrousian M R, Kasper C, Oberhoff C, Essers U, Voigtmann R, Gallasch W, Quarder O. Pathophysiology of cancer-related anemia. In: Smyth JF, Boogaerts MA, Ehmer BRM (eds) rhErythropoietin in Cancer Supportive Treatment. Marcel Dekker, Inc. New York, Basel; 1996: 13-34
  • 3 Cash J M, Sears D A. The anemia of chronic disease: spectrum of associated diseases in a series of unselected hospitalized patients.  Am. J. Med.. 1989;  87 638-644
  • 4 Sears D A. Anemia of chronic disease.  Med. Clin. North Am.. 1992;  76 567-579
  • 5 Means R T, Krantz S B. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease.  Blood. 1992;  80 1639-1647
  • 6  Jelkmann, Wolff M, Fandrey J. Inhibition of erythropoietin by cytokines and chemotherapy may contribute to the anemia in malignant diseases. In: Vaupel P et al. (eds.) Oxygen Transport to Tissue XV. Plenum Press New York; 1994: 525-530
  • 7 Faquin W C, Schneider T J, Goldberg M A. Effect of inflammatory cytokines on hypoxia-induced erythropoietin production.  Blood.. 1992;  79 1987-1994
  • 8 Koury M J, Bondurant M C. The molecular mechanism of erythropoietin action.  Eur. J. Biochem.. 1992;  210 649-663
  • 9 Koury M J, Bondurant M C. Erythropoietin retards DNA breakdown and prevents programmed death in erythroid progenitor cells.  Science. 1990;  248 378-381
  • 10 Skillings J R, Sridhar F G, Wong C, Paddock L. The frequence of red cell transfusion for anemia in patients receiving chemotherapy.  Am. J. Clin. Oncol.. 1993;  16 22-25
  • 11 Dalton J D, Bailey N P, Barret-Lee P J, O'Brian M ER. Multicenter UK audit of anemia in patients receiving cytotoxic chemotherapy.  Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.. 1998;  17 418-1611)
  • 12 Von Hoff D D, Schilsky R, Reichert C M, Reddick R L, Rozencweig M, Young R C, Muggia F M. Toxic effects of cisdichlorodiammine-platinum (II) in man.  Cancer Treat. Rep.. 1979;  63 1527-1531
  • 13 Kaye S B, Lewis C R, Paul J, Duncan I D, Gordon H K, Kitchener H C. et al . Randomised study of two doses of cisplatin with cyclophosphamide in epithelial ovarian cancer.  Lancet. 1992;  340 329-333
  • 14 Miller C B. Chemotherapy-induced anemia. In: Gurland HJ, Moran J, Samtleben W, Scigalla P, Wieczorek L (eds) Erythropoietin in Renal and Non-Renal Anemias. Contrib. Nephrol. Karger Basel; 1991 88: 248-251
  • 15 Wood P A, Hrushesky J. Cisplatin-associated anemia: An erythropoietin deficiency syndrome.  J. Clin. Invest.. 1995;  95 1650-1659
  • 16 ten Bokkel Huinink W W. Controlled multicenter study of the influence of two different dosages of subcutaneous rhEPO on the development of anemia and transfusion dependency in patients with ovarian carcinoma treated with platinum-based combination chemotherapy. In: Smyth JF, Boogaerts MA, Ehmer BRM (eds) rhErythropoietin in Cancer Supportive Treatment. Marcel Dekker, Inc. New York, Basel; 1996: 99-112
  • 17 Ludwig H, Fritz E. Pathogenese und Therapie der therapie- und tumorbedingten Anämie. In: Schmoll HJ, Höffken K, Possinger K (eds.) Kompendium Internistische Onkologie. 2. Aufl., Springer Verlag Berlin Heidelberg.; 1996 T.1: 1118-1127
  • 18 Wallerstein R O, Deisseroth A B. Use of blood and blood products. In: DeVita JT, Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: principles and practice of oncology. Lippincott Philadelphia; 1993 4ed. edn.: 2262-2275
  • 19 Walker R H. Special report: transfusion risks.  Am. J. Clin. Pathol.. 1987;  88 374-378
  • 20 Mohandas K, Aledort L. Transfusion requirements, risks and costs for patients with malignancy.  Transfusion. 1995;  35 427-430
  • 21 Menitove J E. Tansfusion-transmitted infections: Update.  Semin. Hematol.. 1996;  33 290-301
  • 22 Blumberg N. Allogeneic transfusion and infection. Economic and clinical implications.  Semin. Hematol.. 1997;  34 (Suppl. 2) 34-40
  • 23 Sundfor K, Lyng H, Rofstad E K. Tumor hypoxia and vascular density as predictors of metastasis in squamous cell carcinoma of the uterine cervix.  Br. J. Cancer.. 1998;  78 822-827
  • 24 Mazure N M, Chen E Y, Yeh P, Laderoute K R, Giaccia A J. Oncogenic transformation and hypoxia synergistically act to modulate vascular endothelial growth factor expression.  Cancer Res.. 1996;  56 3436-3440
  • 25 Reynolds T Y, Rockwell S, Glazer P M. Genetic instability induced by the tumor microenvironment.  Cancer Res.. 1996;  56 5754-5757
  • 26 Höckel M, Schlenger K, Aral B, Mitze M, Schäffer U, Vaupel P. Association between tumor hypoxia and malignant progression in advanced cancer of the uterine cervix.  Cancer Res.. 1996;  56 4509-4515
  • 27 Girinski T, Pejovic-Lenfant M H, Bourhis J, Campana F, Cosset J M, Petit C. et al . Prognostic value of hemoglobin concentrations and blood transfusion in advanced carcinoma of the cervix treated by radiotherapy: Results of a retrospective study of 386 patients.  Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.. 1989;  16 37-42
  • 28 Heiss M M, Mempel W, Delanoff C, Jauch K W, Gabka C, Mempel M. et al . Blood transfusion-modulated tumor recurrence: first results of a randomized study of autologous versus allogeneic blood transfusions in colorectal cancer surgery.  J. Clin. Oncol.. 1994;  12 1859-1867
  • 29 Ludwig H, Fritz E, Leitgeb C, Krainer M, Kührer I, Sagaster P, Umek H. Erythropoietin treatment for chronic anemia of selected hematological malignancies and solid tumors.  Ann. Oncol.. 1993;  4 161-167
  • 30 Miller C B, Platanias L C, Mills S R, Zahurak M L, Ratain M J, Ettinger D S, Jones R J. Phase I - II trial of erythropoietin in the treatment of cisplatin-associated anemia.  J. Natl. Cancer Inst.. 1992;  84 98-103
  • 31 Cazzola M, Messinger D, Battistel V, Bron D, Cimino R, Enller-Ziegler L. et al . Recombinant human erythropoietin in the anemia associated with multiple myeloma or non-Hodgkin's lymphoma: Dose finding and identification of predictors of response.  Blood. 1995;  86 4446-4453
  • 32 Barosi G, Cazzola M, De Vincentiis A, Grossi A, Tura S. Guidelines for the use of recombinant human erythropoietin.  Haematologica. 1994;  79 526-533
  • 33 Spivak J L. Recombinant human erythropoietin and the anemia of cancer.  Blood. 1994;  84 997-1004
  • 34 Nowrousian M R. Recombinant human erythropoietin in the treatment of cancer-related or chemotherapy-induced anaemia in patients with solid tumours.  Med. Oncol.. 1998;  15 (Suppl. 1) 19-28
  • 35 Druecke R B, Barany P, Cazzola M, Eschbach J W, Grutzmacher P, Kaltwasser J P. et al . Management of iron deficiency in renal anemia: Guidelines for the optimal therapeutic approach in erythropoietin-treated patients.  Clin. Nephrol.. 1997;  48 1-8
  • 36 Ehmer B, Messinger D, Scigalla P. Beeinflussung der Transfusionsbedürftigkeit und des Eisenstoffwechsels bei terminal niereninsuffizienten Patienten unter einer Therapie mit rekombinantem Erythropoetin.  Nieren- u. Hochdruckkrankh.. 1990;  19 184-191
  • 37 Tsobanelis T, Roth P, Werner E, Weitz-Miesner, Kurz P, Vlachojannis J, Grützmacher P. Ferro- und erythrokinetische Untersuchungen des Eisenstoffwechsels und der renalen Anämie unter Substitution mit rekombinantem humanen Erythropoietin.  Nieren- u. Hochdruckkrankh.. 1991;  20 685-689
  • 38 Platanias L C, Miller C B, Mick R. et al . Treatment of chemotherapy-induced anemia with recombinant human erythropoietin in cancer patients.  J. Clin. Oncol.. 1991;  9 2021-2026
  • 39 Henry D, Abels R, Larholt K. Prediction of response to recombinant human erythropoetin (rhEPO/Epoetin-α) therapy in cancer patients.  Blood. 1995;  85 1676-1678
  • 40 Abels R I. Recombinant human erythropoietin in the treatment of the anaemia of cancer.  Acta Haematol.. 1992;  87, (Suppl. 1) 4-11
  • 41 Piroso E, Erslev A, Caro J. Inappropriate increase in erythropoietin titers during chemotherapy.  Am. J. Hematol.. 1989;  32 248-254
  • 42 Ludwig H, Fritz E. Incidence and clinical significance of anemia in malignant diseases. In: Smyth JF, Boogaerts MA, Ehmer BRM (eds) rhErythropoietin in Cancer Supportive Treatment. Marcel Dekker, Inc. New York, Basel; 1996: 35-44
  • 43 Wizemann V, Kaufmann J, Kramer W. Effect of erythropoeitin on ischemia tolerance in anemic hemodialysis patients with confirmed coronary artery disease.  Nephron. 1992;  62 161-165
  • 44 Leitgeb C, Pecherstorfer M, Fritz E, Ludwig H. Quality of life in chronic anemia of cancer during treatment with recombinant human erythropoietin.  Cancer. 1994;  73 2535-2542
  • 45 Glaspy J, Bukowski R, Steinberg D, Taylor C, Tchekmedyian S, Vadhan-Raj S. Impact of therapy with epoetin alpha on clinical outcoumes in patients with nonmyeloid malignancies during cancer chemotherapy in community oncology practice.  J. Clin. Oncol.. 1997;  15 1218-1234
  • 46 Abels R I. Use of recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia in patients who have cancer.  Semin. Oncol.. 1992;  19 (Suppl. 8) 29-35
  • 47 Barosi G, Liberato N L. The cost-effectiveness of rhEPO use in anemia of cancer.  In: Smyth JF, Boogaerts MA, Ehmer BRM (eds) rhErythropoietin in Cancer Supportive Treatment. Marcel Dekker, Inc. New York; 1996: 45-57
  • 48 Okamoto H, Saijo N, Shinkai T, Eguchi K, Sasaki Y, Tamura T. et al . Chemotherapy-induced anemia in patients with primary lung cancer.  Ann. Oncol.. 1992;  3 819-824

1 Siehe im Anhang: Teilnehmende Zentren und Autoren.

Dr. med. C. Oberhoff

Universitätsklinikum Essen Zentrum für Frauenheilkunde Abt. für Gynäkologie, insb. gynäkologische Onkologie

Hufelandstr. 55

45122 Essen

Email: carsten.oberhoff@uni-essen.de

    >