Download PDF
CC BY 4.0 · Rev Bras Ortop (Sao Paulo) 2024; 59(02): e228-e234
DOI: 10.1055/s-0044-1779319
Artigo Original
Doença Osteometabólica

Tratamento com raloxifeno induz à expressão dos receptores de kisspeptina, insulina e androgênio em ossos de ratas adultas castradas[*]

Article in several languages: português | English
Fernanda Lopes de Freitas Condi 
1   Departamento de Ortopedia, Santa Casa de Maringá, Maringá, PR, Brasil
,
Luiz Fernando Portugal Fuchs 
2   Departamento de Ginecologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
,
Katia Candido Carvalho 
3   Laboratório de Ginecologia Estrutural e Molecular (LIM 58), Disciplina de Ginecologia, Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP, Brasil
,
Edmund Chada Baracat 
3   Laboratório de Ginecologia Estrutural e Molecular (LIM 58), Disciplina de Ginecologia, Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP, Brasil
› Author Affiliations Suporte Financeiro O presente trabalho teve apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp; processo n° 2007/54049-0) e do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
› Further Information
   Permissions and Reprints

Resumo

Objetivo Avaliar os efeitos do estrogênio, raloxifeno e genisteína na expressão de KISS1 (kisspeptina), KISS1R (receptor da kisspeptina), AR (receptor de androgênio) e INSR (receptor de insulina) nos ossos de ratas ovariectomizadas.

Métodos Quarenta e oito ratas adultas foram divididas aleatoriamente em 6 grupos, contendo 8 animais cada: G1–controle não ovariectomizado); G2–ovariectomizado e tratado com estrogênios conjugados equinos (50 µg/Kg/dia); G3–ovariectomizado e tratado com raloxifeno (0,75 mg/kg/dia); G4–ovariectomizado que recebeu extrato de soja com genisteína (300 mg/kg/dia); G5–ovariectomizado que recebeu estrogênio e genisteína; e G6–ovariectomizado que recebeu estrogênio e raloxifeno. Após 3 meses da cirurgia, os animais castrados receberam os fármacos diariamente por via oral, durante 120 dias. Todos os animais foram sacrificados após esse período, por aprofundamento da anestesia. A tíbia esquerda foi removida para extração de RNA total e análise da expressão gênica de KISS1, KISS1R, AR e INSR, por reação de cadeia de polimerase quantitativa em tempo real (quantitative real-time polymerase chain reaction, qRT-PCR, em inglês).

Resultados KISS1 não foi detectado em nenhum dos grupos tratados. KISS1R, INSR e AR mostraram maior expressão no grupo G3 (p < 0,001), enquanto menores níveis de transcritos para esses genes foram observados em G4 e G5. Os animais de G2 apresentaram hipoexpressão dos genes avaliados.

Conclusão Os resultados indicam que o raloxifeno, isolado ou combinado com estrogênio, foi capaz de induzir a expressão de genes associados à recuperação da homeostase do tecido ósseo em ratas ovariectomizadas.

Palavras-chave

cloridrato de raloxifeno - estrogênio - genisteína - kisspeptinas - osteoporose

* Trabalho desenvolvido no Laboratório de Ginecologia Estrutural e Molecular (LIM 58), Disciplina de Ginecologia, Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP, Brasil.




Publication History

Received: 18 August 2022

Accepted: 26 June 2023

Article published online:
10 April 2024

© 2024. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

Thieme Revinter Publicações Ltda.
Rua do Matoso 170, Rio de Janeiro, RJ, CEP 20270-135, Brazil

 

  • Referências

  • 1 Armas LA, Recker RR. Pathophysiology of osteoporosis: new mechanistic insights. Endocrinol Metab Clin North Am 2012; 41 (03) 475-486
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 2 Arceo-Mendoza RM, Camacho PM. Postmenopausal Osteoporosis: Latest Guidelines. Endocrinol Metab Clin North Am 2021; 50 (02) 167-178
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 3 Muñoz M, Robinson K, Shibli-Rahhal A. Bone Health and Osteoporosis Prevention and Treatment. Clin Obstet Gynecol 2020; 63 (04) 770-787
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 4 Ilahi I, Haq TU. MINI REVIEW: Role of Kisspeptin-GPR54 system in regulation of reproductive functions in human and other mammals. Pak J Pharm Sci 2021; 34 (01) 177-184
    PubMedGoogle Scholar
  • 5 Mills EG, Yang L, Nielsen MF, Kassem M, Dhillo WS, Comninos AN. The Relationship Between Bone and Reproductive Hormones Beyond Estrogens and Androgens. Endocr Rev 2021; 42 (06) 691-719
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 6 Condi FLF, Soares Jr JM, Teodoro WR, Veloso AP, Parra ER, Simoes MJ, Baracat EC. The effects of conjugated estrogen, raloxifene and soy extract on collagen in rat bones. Climacteric 2012; 15 (05) 441-448
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 7 Condi FLF. Efeitos do estrogênio, raloxifeno e extrato de soja rico em genisteína sobre o osso de ratas adultas ovariectomizadas previamente androgenizadas [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; 2011
    Google Scholar
  • 8 Kalu DN. The ovariectomized rat model of postmenopausal bone loss. Bone Miner 1991; 15 (03) 175-191
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 9 Melo WM. Efeito do tratamento com raloxifeno sobre o processo de reparo de reimplante dentário tardio: estudo histológico em ratas [tese]. São Paulo: Universidade Estadual Paulista; 2015
    Google Scholar
  • 10 Pfaffl MW. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR. Nucleic Acids Res 2001; 29 (09) e45
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 11 Rocca ML, Palumbo AR, Bitonti G, Brisinda C, DI Carlo C. Bone health and hormonal contraception. Minerva Obstet Gynecol 2021; 73 (06) 678-696
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 12 Boabaid F, Cerri PS, Katchburian E. Apoptotic bone cells may be engulfed by osteoclasts during alveolar bone resorption in young rats. Tissue Cell 2001; 33 (04) 318-325
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 13 Cerri PS, Boabaid F, Katchburian E. Combined TUNEL and TRAP methods suggest that apoptotic bone cells are inside vacuoles of alveolar bone osteoclasts in young rats. J Periodontal Res 2003; 38 (02) 223-226
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 14 Sandberg OH, Aspenberg P. Inter-trabecular bone formation: a specific mechanism for healing of cancellous bone. Acta Orthop 2016; 87 (05) 459-465
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 15 Yamaguchi M. Nutritional factors and bone homeostasis: synergistic effect with zinc and genistein in osteogenesis. Mol Cell Biochem 2012; 366 (1-2): 201-221
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 16 Cheng L, Zhu Y, Ke D, Xie D. Oestrogen-activated autophagy has a negative effect on the anti-osteoclastogenic function of oestrogen. Cell Prolif 2020; 53 (04) e12789
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 17 Crusodé de Souza M, Sasso-Cerri E, Cerri PS. Immunohistochemical detection of estrogen receptor beta in alveolar bone cells of estradiol-treated female rats: possible direct action of estrogen on osteoclast life span. J Anat 2009; 215 (06) 673-681
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 18 Faloni AP, Sasso-Cerri E, Katchburian E, Cerri PS. Decrease in the number and apoptosis of alveolar bone osteoclasts in estrogen-treated rats. J Periodontal Res 2007; 42 (03) 193-201
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 19 Sliwiński L, Folwarczna J, Janiec W, Grynkiewicz G, Kuzyk K. Differential effects of genistein, estradiol and raloxifene on rat osteoclasts in vitro. Pharmacol Rep 2005; 57 (03) 352-359
    PubMedGoogle Scholar
  • 20 Lu HF, Chou PH, Lin GH, Chou W-H, Wang S-T, Adikusuma W. et al. Pharmacogenomics Study for Raloxifene in Postmenopausal Female with Osteoporosis. Dis Markers 2020; 2020: 8855423
    PubMedGoogle Scholar
  • 21 Bryant HU, Glasebrook AL, Yang NN, Sato M. An estrogen receptor basis for raloxifene action in bone. J Steroid Biochem Mol Biol 1999; 69 (1-6): 37-44
    PubMedGoogle Scholar
  • 22 Shoda T, Kato M, Fujisato T, Misawa T, Demizu Y, Inoue H. et al. Synthesis and evaluation of raloxifene derivatives as a selective estrogen receptor down-regulator. Bioorg Med Chem 2016; 24 (13) 2914-2919
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 23 Martin RM, Correa PH. Bone quality and osteoporosis therapy. Arq Bras Endocrinol Metabol 2010; 54 (02) 186-199
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 24 Ramalho TVN. Efeito protetor da kisspeptina na perda óssea causada pela falta de testosterona em ratos [dissertação]. Minas Gerais: Universidade Federal de Minas Gerais; 2021
    Google Scholar
  • 25 Trevisan CM, Montagna E, de Oliveira R, Christofolini DM, Barbosa CP, Crandall KA, Bianco B. Kisspeptin/GPR54 System: What Do We Know About Its Role in Human Reproduction?. Cell Physiol Biochem 2018; 49 (04) 1259-1276
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 26 Kinoshita M, Tsukamura H, Adachi S, Matsui H, Uenoyama Y, Iwata K. et al. Involvement of central metastin in the regulation of preovulatory luteinizing hormone surge and estrous cyclicity in female rats. Endocrinology 2005; 146 (10) 4431-4436
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 27 Smith JT, Clay CM, Caraty A, Clarke IJ. KiSS-1 messenger ribonucleic acid expression in the hypothalamus of the ewe is regulated by sex steroids and season. Endocrinology 2007; 148 (03) 1150-1157
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 28 Brown RE, Wilkinson DA, Imran SA, Caraty A, Wilkinson M. Hypothalamic kiss1 mRNA and kisspeptin immunoreactivity are reduced in a rat model of polycystic ovary syndrome (PCOS). Brain Res 2012; 1467: 1-9
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 29 Gore AC, Walker DM, Zama AM, Armenti AE, Uzumcu M. Early life exposure to endocrine-disrupting chemicals causes lifelong molecular reprogramming of the hypothalamus and premature reproductive aging. Mol Endocrinol 2011; 25 (12) 2157-2168
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 30 Avnet S, Perut F, Salerno M, Sciacca L, Baldini N. Insulin receptor isoforms are differently expressed during human osteoblastogenesis. Differentiation 2012; 83 (05) 242-248
    CrossrefPubMedGoogle Scholar