Alveolo-kapilläre Dysplasie – Fallbesprechung eines Neugeborenen mit typischem klinischen Verlauf und neuer genetischer Variante

Die Differenzialdiagnose der respiratorischen Insuffizienz bei reifen Neugeborenen umfasst relativ häufige Erkrankungen wie die neonatale Early onset Sepsis oder die transitorische Tachypnoe, aber auch seltene Erkrankungen wie die idiopathische persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen, den genetisch bedingten Surfactantmangel oder interstitielle Lungenerkrankungen. Die Diagnosestellung ist wichtig für die Auswahl der Therapie und zur Prognoseeinschätzung.

Wir berichten über den Fall eines weiblichen reifen Neugeborenen mit zunehmender respiratorischer Verschlechterung ab der 2. Lebensstunde. Eine invasive Beatmung wurde initiiert und eine Therapie mit verschiedenen Inotropika, Vasopressoren, Sildenafil, inhalativem NO und Iloprost begonnen. Im Alter von zwei Tagen wurde die Patientin zur veno-venösen ECMO-Therapie in unsere Klinik verlegt, wo zusätzlich Alprostadil und Bosentan als pulmonale Antihypertensiva eingesetzt wurden. Der progrediente Verlauf mit schwerer pulmonaler Hypertonie ohne Tendenz zur Besserung konnte jedoch nicht entscheidend beeinflusst werden, sodass im Alter von 23 Tagen die Ausweglosigkeit der Therapie mit den Eltern besprochen und eine Beendigung der Therapie beschlossen wurde. Die noch ante mortem durchgeführte Lungenbiopsie zeigte typische Zeichen einer alveolo-kapillären Dysplasie mit Rarefizierung des pulmonalen Kapillarbetts und “misalignment of pulmonary veins”. In der genetischen Untersuchung zeigte sich eine bisher nicht in der Literatur beschriebene De novo Missense-Mutation im FOXF1-Gen (c.212T>C; p.Leu71Pro), die aufgrund ihrer Lokalisation als ursächlich für die Erkrankung anzunehmen ist.

Die alveolo-kapilläre Dysplasie mit sogenannter Fehlordnung der Lungenvenen (alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins, ACD/MPV) ist eine seltene Entwicklungsstörung der Lunge mit charakteristischer Histologie. Sie wird meist bei reifgeborenen Neonaten beobachtet, und endet fast immer tödlich. Die bei der Erstversorgung noch unauffälligen Neugeborenen verschlechtern sich in den ersten 24-48 Lebensstunden rapide, mit Dyspnoe, Zyanose, respiratorischer Insuffizienz sowie Zeichen der pulmonalarteriellen Hypertonie. Trotz invasiver Beatmung, Therapie mit pulmonalen Vasodilatatoren und extracorporaler Membranoxygenierung (ECMO) überleben die meisten Neugeborenen nur wenige Wochen. Weitere Fehlbildungen sind häufig und betreffen das Herz, den Gastrointestinal- sowie den Urogenitaltrakt. Die Diagnosestellung beruhte ursprünglich auf dem klassischen histologischen Bild mit Rarefizierung der pulmonalen Kapillaren und scheinbarer Fehlanlage der pulmonalen Venen. Hierbei handelt es sich vielmehr um das Öffnen kleiner Bronchialvenen durch den Shunt. Mittlerweile sind verschiedene Mutationen als pathogen bekannt, die das Gen für den Transkriptionsfaktor FOXF1 betreffen bzw. dessen Expression beeinflussen. Heute werden einige Fälle auch genetisch identifiziert, die auch mildere Verläufe haben können [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19].

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
06. Juni 2023

• Literatur

• 1 Janney CG, Askin FB, Kuhn C.. Congenital alveolar capillary dysplasiaan unusual cause of respiratory distress in the newborn. Am J Clin Pathol 1981; 76: 722-727
• 2 Sen P, Thakur N, Stockton DW. et al. Expanding the phenotype of alveolar capillary dysplasia (ACD). J Pediatr 2004; 145: 646-651
• 3 Roeleveld PP, Martin J, Chow CW, Duke T.. A neonate with coexisting congenital cystic adenomatoid malformation of the lung and alveolar capillary dysplasia: a case report with review of literature. Pediatr Crit Care Med 2008; 9: e10-e13
• 4 Bishop NB., Stankiewicz P, Steinhorn RH.. ‘Alveolar Capillary Dysplasia’. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 184 2011; no. 2: 172-79 10.1164/rccm.201010-1697CI
• 5 Stankiewicz P, Sen P, Bhatt SS. et al. Genomic and genic deletions of the FOX gene cluster on 16q24.1 and inactivating mutations of FOXF1 cause alveolar capillary dysplasia and other malformations. Am J Hum Genet 2009; 84: 780-791
• 6 Steinhorn RH, Cox PN, Fineman JR. et al. Inhaled nitric oxide enhances oxygenation but not survival in infants with alveolar capillary dysplasia. J Pediatr 1997; 130: 417-422
• 7 Kelly LK, Porta NFM, Goodman DM. et al. Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide. J Pediatr 2002; 141: 830-832
• 8 Tibballs J, Chow CW.. Incidence of alveolar capillary dysplasia in severe idiopathic persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Paediatr Child Health 2002; 38: 397-400
• 9 Ma Y, Jang MA, Yoo HS. et al. A Novel De Novo Pathogenic Variant in FOXF1 in a Newborn with Alveolar Capillary Dysplasia with Misalignment of Pulmonary Veins. Yonsei Med J 2017; 58 (03) 672-675 10.3349/ymj.2017.58.3.672. PMID: 28332379; PMCID: PMC5368159.
• 10 Miranda J, Rocha G, Soares P, et al. A novel mutation in FOXF1 gene associated with alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins, intestinal malrotation and annular pancreas. Neonatology. 2013;103(4):241-5. 10.1159/000346062. Epub 2013 Feb 12. PMID: 23407133.
• 11 Kinugasa H, Horigome H, Sugiura M. et al. Intravenous prostacyclin combined with inhaled nitric oxide therapy for an infant with alveolar capillary dysplasia. Pediatr Int 2002; 44 (05) 525-7 PMID: 12225554
• 12 Towe CT, White FV, Grady RM, et al. Infants with Atypical Presentations of Alveolar Capillary Dysplasia with Misalignment of the Pulmonary Veins Who Underwent Bilateral Lung Transplantation. J Pediatr. 2018;194:158-164.e1. 10.1016/j.jpeds.2017.10.026. Epub 2017 Dec 1. PMID: 29198536; PMCID: PMC5826830.
• 13 Nakajima D, Oda H, Mineura K, Goto T, Kato I, Baba S, Ikeda T, Chen-Yoshikawa TF, Date H.. Living-donor single-lobe lung transplantation for pulmonary hypertension due to alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins. Am J Transplant 2020; 20 (06) 1739-1743 10.1111/ajt.15762. Epub 2020 Jan 27 PMID: 31883304
• 14 Yost CE., Putnam AR., Dishop MK.. et al. ‘A Long-Term Survivor With Alveolar Capillary Dysplasia’. JACC. Case Reports 2 2020; no. 10: 1492-95 10.1016/j.jaccas.2020.05.055
• 15 Edwards JJ, Murali C, Pogoriler J, et al. Histopathologic and Genetic Features of Alveolar Capillary Dysplasia with Atypical Late Presentation and Prolonged Survival. J Pediatr. 2019;210:214-219.e2. 10.1016/j.jpeds.2019.01.047. Epub 2019 Mar 8. PMID: 30853201; PMCID: PMC6592752.
• 16 Szafranski P, Gambin T, Dharmadhikari AV, et al. Pathogenetics of alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins. Hum Genet. 2016;135(5):569-586. 10.1007/s00439-016-1655-9. Epub 2016 Apr 12. PMID: 27071622; PMCID: PMC5518754.
• 17 Slot E, Edel G, Cutz E. et al. „Alveolar Capillary Dysplasia with Misalignment of the Pulmonary Veins: Clinical, Histological, and Genetic Aspects“. Pulmonary Circulation 8 2018; Nr. 3: 2045894018795143
• 18 Nogee LM.. „Interstitial Lung Disease in Newborns“. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 22 2017; Nr. 4: 227-33
• 19 Al-Hathlol K, Phillips S, Seshia M.K. et al. „Alveolar Capillary Dysplasia: Report of a Case of Prolonged Life without Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO) and Review of the Literature“. Early Human Development 57 2000; Nr. 2: 85-94