Zur Rekrutierung geeigneter Familien für die Identifikation ursächlicher Gene des erblichen Strabismus

Zusammenfassung

Zielsetzung: Über die Ursache und Entstehung des primären Strabismus ist wenig bekannt. Auf genetischer Ebene wird eine multifaktorielle Vererbung vermutet. Die Kopplungsanalyse war dabei bislang die hauptsächlich eingesetzte Methode. Ziel dieser Studie war die Zusammenstellung und statistische Auswertung eines für Kopplungsanalysen bei Strabismus geeigneten Patientenkollektivs. Methode: Aus dem Archiv der Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde der Justus-Liebig-Universität wurden die Krankenblätter der Jahre 2001 bis Juli 2008 ausgewertet und nach Indexfamilien gesucht, in welchen mindestens 2 Mitglieder Formen des primären Strabismus aufwiesen. Besonders für Kopplungsanalysen geeignet erscheinende Familien wurden kontaktiert, um mittels eines für diese Studie entwickelten Fragebogens den Datensatz zu ergänzen. Ergebnisse: Im Untersuchungszeitraum 2001 bis Juli 2008 wurden 20 813 Patienten mit primärem Strabismus erfasst. Aus dem Datensatz wurden 2380 Patienten (11 %) mit einer positiven Familienanamnese extrahiert. Mehrheitlich zeigten sich Esotropien (67 %) gefolgt von Exotropien (21 %). In den meisten Fällen (80 %) waren 2 Familienmitglieder betroffen, wobei die Kind-Eltern-Kombination mit 948 Fällen (40 %) die größte Gruppe darstellte. Eine positive Geschwisteranamnese ergab sich in 397 Fällen (17 %). 432 Familien (18 %) wiesen 3 Betroffene auf, wobei die Kombination Kind-Eltern-Geschwister mit 143 Fällen (6 %) am häufigsten auftrat. Eine positive Familienanamnese mit 4 und mehr Betroffenen zeigte sich in 46 Fällen (2 %). 42 der Indexfamilien waren aufgrund ihrer Struktur besonders für Kopplungsanalysen geeignet. Von den genannten 42 Indexfamilien beantworteten 17 einen Fragebogen zur Vervollständigung der Familienstammbäume. Drei dieser Familien nahmen schließlich an einer augenärztlichen Untersuchung teil und stimmten einer Blutentnahme zur Durchführung von Kopplungsanalysen zu. Schlussfolgerung: Der Anteil von Familien mit Schielpatienten in mehr als 2 konsekutiven Generationen ist sehr klein. Eine Rekrutierung solcher Familien muss daher behandlungsnah erfolgen, da dies die Kooperation der Probanden fördert.

Abstract

Purpose: The cause and origin of primary strabismus are not well understood. It is thought that there is multifactorial genetic inheritance. Only linkage analysis has been applied to study the genetic causes and correlations. The objective of this study was the compilation and statistical evaluation of a useful cohort of families for linkage analysis. Methods: The archives of the Department of Ophthalmology of the Justus-Liebig-University Gießen were used as a database for this study. Medical records of visits between January 2001 and July 2008 were analysed. Evaluation was based on the medical history form. The data set was scanned for index families in which at least two members had any form of primary strabismus. Patients were classified according to their type of primary strabismus. Families who were most suitable for linkage analysis were approached. A disease specific questionnaire was developed to complete the data. Results: Between January 2001 and July 2008, 20,813 patients affected by primary strabismus were treated. The data set contained 2380 patients with a positive family history of primary strabismus. The majority presented with esotropia (67 %), followed by exotropia (21 %). In most cases (80 %), two family members were affected and the child-parent relationship contributed the largest group, including 948 cases (40 %). Affected siblings were found in 397 families (17 %). Three affected patients were identified in 432 (18 %) families. In these, the relationship parent-child-sibling occurred most frequently, with 143 cases (6 %). A positive family history of at least four related patients was found in 46 families (2 %). Forty-two families were particularly suitable for linkage analysis. Seventeen of the 42 families answered a questionnaire aimed at improving the data set. Three families finally participated in ophthalmic examinations and agreed to blood sampling to perform linkage analysis. Conclusion: The fraction of families with strabismus patients in more than two consecutive generations was extremely low. If these families are included in any study, this should be coupled to treatment to improve compliance.

Schlüsselwörter

primärer Strabismus - Kopplungsanalyse - Genetik - Patientenkollektiv

Key words

primary strabismus - linkage analysis - genetics - index family cohort

• 1 Klinke R, Silbernagl S. 24. Sehsystem. Lehrbuch der Physiologie. 4. Aufl.. Stuttgart: Thieme; 2003: 605-632
• 2 Grehn F. Augenheilkunde. 29. Aufl.. Heidelberg: Springer; 2005
• 3 De Decker W. 2.4. Heterotropie (manifester Strabismus). In: Kaufmann H, Hrsg. Strabismus. 2. Aufl. Stuttgart: Enke; 1995: 209-284
• 4 Kaufmann H, Steffen H. Strabismus. 4. Aufl.. Stuttgart: Thieme; 2012
• 5 Lorenz B. Genetics of isolated and syndromic strabismus: facts and perspectives. Strabismus 2002; 10: 147-156
• 6 Abrahamsson M, Magnusson G, Sjöström A et al. The occurrence of congenital cataract in western Sweden. Acta Ophthalmol Scand 1999; 77: 578-580
• 7 Engle EC. Genetic basis of congenital strabismus. Arch Ophthalmol 2007; 125: 189-195
• 8 Fujiwara H, Matsuo T, Sato M et al. Genome-wide search for strabismus susceptibility loci. Acta Med Okayama 2003; 57: 109-116
• 9 Grützner IP, Yazawa K, Spivey BE. Heredity and strabismus. Surv Ophthalmol 1970; 14: 441-456
• 10 Matsuo T, Hayashi M, Fujiwara H et al. Concordance of strabismic phenotypes in monozygotic versus multizygotic twins and other multiple births. Jpn J Ophthalmol 2002; 46: 59-64
• 11 Parikh V, Shugart YY, Doheny KF et al. A strabismus susceptibility locus on chromosome 7 p. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 12283-12288
• 12 Paul TO, Hardage LK. The heritability of strabismus. Ophthalmic Genet 1994; 15: 1-18
• 13 Preising M. Towards identification of genes in regionally accumulated strabismus. Strabismus 2002; 10: 157-161
• 14 Shaaban S, Matsuo T, Fujiwara H et al. Chromosomes 4q28.3 and 7q31.2 as new susceptibility loci for comitant strabismus. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009; 50: 654-661
• 15 Rice A, Nsengimana J, Simmons IG et al. Replication of the recessive STBMS1 locus but with dominant inheritance. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009; 50: 3210-3217
• 16 Traboulsi EI. The genetics of strabismus. Am Orthoptic J 2001; 51: 67-74
• 17 Khan AO, Shinwari J, Abu DN et al. Potential linkage of different phenotypic forms of childhood strabismus to a recessive susceptibility locus (16p13.12-p 12.3). Mol Vis 2011; 17: 971-976
• 18 Khan AO, Shinwari J, Al SL et al. Infantile esotropia could be oligogenic and allelic with Duane retraction syndrome. Mol Vis 2011; 17: 1997-2002
• 19 Adams F. The Genuine Works of Hippocrates. W. Wood and Co.; 1886
• 20 Aurell E, Norrsell K. A longitudinal study of children with a family history of strabismus: factors determining the incidence of strabismus. Br J Ophthalmol 1990; 74: 589-594
• 21 Haase W. 2.5. Amblyopie. In: Kaufmann H, Hrsg. Strabismus. 2. Aufl. Stuttgart: Enke; 1995: 285-397
• 22 Zitzlsperger M, Salzberger M, Lorenz B et al. In search for increased prevalence rates of strabismus and microstrabismus in two Bavarian districts, Oberpfalz and Niederbayern, to spot populations for gene identification. Strabismus 2002; 10: 163-168
• 23 Ziakas NG, Woodruff G, Smith LK et al. A study of heredity as a risk factor in strabismus. Eye (Lond) 2002; 16: 519-521
• 24 Richter S. Zur Heredität des Strabismus concomitens. Humangenetik 1967; 3: 235-243
• 25 Mvogo CE, Ellong A, Bella-Hiag AL et al. Les facteurs hereditaires dans le strabisme. Sante 2001; 11: 237-239
• 26 Chew E, Remaley NA, Tamboli A et al. Risk factors for esotropia and exotropia. Arch Ophthalmol 1994; 112: 1349-1355
• 27 Monaco A, Sgolastra F, Petrucci A et al. Prevalence of vision problems in a hospital-based pediatric population with malocclusion. Pediatr Dent 2013; 35: 272-274
• 28 Fink S, Mömke S, Wöhlke A et al. Genes on bovine chromosome 18 associated with bilateral convergent strabismus with exophthalmos in German Brown cattle. Mol Vis 2008; 14: 1737-1751
• 29 Mömke S, Fink S, Wöhlke A et al. Linkage of bilateral convergent strabismus with exophthalmus (BCSE) to BTA5 and BTA18 in German Brown cattle. Anim Genet 2008; 39: 544-549
• 30 Wilmer JB, Backus BT. Genetic and environmental contributions to strabismus and phoria: evidence from twins. Vision Res 2009; 49: 2485-2493
• 31 Bosten JM, Hogg RE, Bargary G et al. Suggestive association with ocular phoria at chromosome 6p22. Invest Ophthalmol Vis Sci 2014; 55: 345-352