Unser Verständnis der Ursachen und pathophysiologischen Grundlagen der Sepsis war im Laufe der Zeit einem stetigen Wandel unterworfen. Nach heutigem Verständnis handelt es sich bei der Sepsis um eine Immunpathologie, die zwar durch eine Infektion ausgelöst wird, deren klinisches Bild jedoch maßgeblich von der Reaktion des Wirtsorganismus bestimmt wird. Die Sepsis ist daher weder als rein pro-, noch als anti-inflammatorisches Syndrom zu verstehen. Vielmehr kommt es im Verlauf zu einer Überlagerung verschiedener Mechanismen des Immunsystems. Während in einer frühen Phase der Sepsis die überschießende (proinflammatorische) Immunreaktion dominiert, kommt es schnell zu einer antiinflammatorischen Kompensation dieser Reaktion, welche oftmals in einer Immundysfunktion mit konsekutiver Anfälligkeit für Sekundärinfektionen resultiert. Die vorliegende Übersichtsarbeit soll einen Überblick über die breite Palette an molekularen Mechanismen geben, die dem klinischen Bild der Sepsis zugrunde liegen.
Abstract
Our understanding of the causes and pathophysiological basis of sepsis has been subject to constant change over the last decades. In today's understanding, sepsis is primarily a pathology of the immune system, triggered by an underlying infection but perpetuated by the host's response itself. Thereby, sepsis should not be categorized to be either a sole pro- or anti-inflammatory syndrome, but rather as a variable continuum of overlaying immune mechanisms. While a overshooting immune reaction predominates in early sepsis, this reaction is rapidly compensated, often leading to a immune dysfunction, rendering the host susceptible for secondary infections. This review aims to provide the reader with an overview of the broad molecular mechanisms contributing to the clinical picture of sepsis.
Kernaussagen
Sepsis ist eine Immunpathologie, ausgelöst durch eine Infektion und getragen durch die Immunreaktion des Organismus.
Der Verlauf der Erkrankung ist sowohl abhängig von der individuellen Prädisposition des Patienten als auch von der Infektion.
Im Schwerpunkt der Pathogenese stehen die Zellen des angeborenen Immunsystems.
Pro- und anti-inflammatorische Mechanismen koexistieren in der Sepsis.
Aufgrund der engen Interaktion von Gerinnungs- und Immunsystem sowie des Endothels kommt es zur Beeinträchtigung der Hämodynamik und daraus resultierend zum Funktionsverlust zahlreicher Organe.
In der späten Phase der Sepsis dominiert oftmals eine Immunparalyse, welche die Entstehung von Sekundärinfektionen begünstigt.
Biomarker-gestützte, individualisierte Therapieverfahren können zu einer Rekonstituierung der Immunhomöostase führen.
Sepsis ist eine interdisziplinäre Herausforderung von Ärzten und Wissenschaftlern.
2 Bone RC, Bone RC, Balk RA et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-1655
4 Marshall JC. The PIRO (predisposition, insult, response, organ dysfunction) model: Toward a staging system for acute illness. Virulence 2014; 5: 27-35
7 Wang H, Yang H, Czura CJ et al. HMGB1 as a late mediator of lethal systemic inflammation. American journal of respiratory and critical care medicine 2001; 164: 1768-1773
11 Opal SM, Scannon PJ, Vincent JL et al. Relationship between plasma levels of lipopolysaccharide (LPS) and LPS-binding protein in patients with severe sepsis and septic shock. The Journal of infectious diseases 1999; 180: 1584-1589
13 Aksoy E, Taboubi S, Torres D et al. The p110δ isoform of the kinase PI(3)K controls the subcellular compartmentalization of TLR4 signaling and protects from endotoxic shock. Nature immunology 2012; 13: 1045-1054
14 Hagar JA, Powell DA, Aachoui Y et al. Cytoplasmic LPS Activates Caspase-11: Implications in TLR4-Independent Endotoxic Shock. Science (New York, NY) 2013; 341: 1250-1253
15 Oberholzer A, Steckholzer U, Kurimoto M et al. Interleukin-18 plasma levels are increased in patients with sepsis compared to severely injured patients. Shock (Augusta, Ga) 2001; 16: 411-414
17 Khokha R, Khokha R, Murthy A et al. Metalloproteinases and their natural inhibitors in inflammation and immunity. Nature Reviews Immunology 2013; 13: 649-665
19 Klöckner U, Rueckschloss U, Grossmann C et al. Inhibition of cardiac pacemaker channel hHCN2 depends on intercalation of lipopolysaccharide into channel-containing membrane microdomains. The Journal of physiology 2014; 592: 1199-1211
20 Müller-Werdan U. Tumor Necrosis Factorα(TNFα) is Cardiodepressant in Pathophysiologically Relevant Concentrations Without Inducing Inducible Nitric Oxide-(NO)-Synthase (iNOS) or Triggering Serious Cytotoxicity. Journal of molecular and cellular cardiology 1997; 29: 2915-2923
23 van der Poll T, van der Poll T, Boer JDd et al. The effect of inflammation on coagulation and vice versa. Current Opinion in Infectious Diseases 2011; 24: 273-278
24 Machiedo GW, Powell RJ, Rush BF et al. The incidence of decreased red blood cell deformability in sepsis and the association with oxygen free radical damage and multiple-system organ failure. Archives of Surgery 1989; 124: 1386-1389
25 Steppan J, Hofer S, Funke B et al. Sepsis and major abdominal surgery lead to flaking of the endothelial glycocalix. The Journal of surgical research 2011; 165: 136-141
28 Hotchkiss RS, Swanson PE, Freeman BD et al. Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock, and multiple organ dysfunction. Critical care medicine 1999; 27: 1230-1251
31 Otto GP, Sossdorf M, Claus RA et al. The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate. Critical care (London, England) 2011; 15
33 Torgersen C, Moser P, Luckner G et al. Macroscopic Postmortem Findings in 235 Surgical Intensive Care Patients with Sepsis. Anesthesia & Analgesia 2009; 108: 1841-1847
36 Bopp C, Hofer S, Weitz J et al. sRAGE is elevated in septic patients and associated with patients outcome. The Journal of surgical research 2008; 147: 79-83
37 Bopp C, Sprick MR, Hofer S et al. Soluble TREM-1 is not suitable for distinguishing between systemic inflammatory response syndrome and sepsis survivors and nonsurvivors in the early stage of acute inflammation. European journal of anaesthesiology 2009; 26: 504-507
39 Boomer JSJ, Boomer JSJ, To KK et al. Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA : the journal of the American Medical Association 2011; 306: 2594-2605
40 Monneret G, Monneret G, Debard A-L et al. Marked elevation of human circulating CD4+CD25+ regulatory T cells in sepsis-induced immunoparalysis. Critical care medicine 2003; 31: 2068-2071
41 Cuenca AG, Delano MJ, Kelly-Scumpia KM et al. A paradoxical role for myeloid-derived suppressor cells in sepsis and trauma. Molecular medicine (Cambridge, Mass) 2011; 17: 281-292
42 Biswas SK, Biswas SK, Lopez-Collazo E et al. Endotoxin tolerance: new mechanisms, molecules and clinical significance. Trends in immunology 2009; 30: 475-487
44 Monneret G, Venet F, Pachot A et al. Monitoring immune dysfunctions in the septic patient: a new skin for the old ceremony. Molecular medicine (Cambridge, Mass) 2008; 14: 64-78
45 Boomer JS, Boomer JS, Shuherk-Shaffer J et al. A prospective analysis of lymphocyte phenotype and function over the course of acute sepsis. Critical Care 2012; 16
46 Bo L, Wang F, Zhu J et al. Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) and granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) for sepsis: a meta-analysis. Critical Care 2011; 15
48 Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D. Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. The Lancet Infectious Diseases 2013; 13: 260-268
