TDP-43 Selbst-Interaktion wird durch die Redox-aktive Substanz Auranofin moduliert

Einleitung:

Bei der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) finden sich bei ca. 95% der sporadischen ALS-Patienten in den Motoneuronen Proteinaggregate, welche das Transactivating Response Region (TAR) DNA Binding Protein (TDP-43) enthalten. Im physiologischen Kontext kann TDP-43 durch regulierte Selbstinteraktion liquid droplets bilden, welche Bestandteil der RNA-sequestrierenden stress granuli sind. Unter dereguliertem Zellstress können diese zu pathologischen Aggregaten werden. In der aktuellen Studie war unser Ziel, Substanzen zu identifizieren, welche die TDP-43 Selbst-Interaktion modulieren.

Methoden:

Wir etablierten den NanoBit Luciferase Assay als TDP-43 Protein-Interaktionsassay und durchsuchten die LOPAC®1280-Wirkstoffbibliothek nach Substanzen, die die TDP-43 Selbst-Interaktion modulieren.

Ergebnisse:

Das Screening pharmakologisch aktiver Substanzen in der LOPAC®1280-Bibliothek ergab Auranofin als Dosis-abhängigen Inhibitor der TDP-43 Selbst-Interaktion. Der Thioredoxin-Reduktase-Inhibitor Auranofin zeigte einen schnellen, direkten inhibitorischen Effekt auf die TDP-43 Selbst-Interaktion und induzierte eine Translokation von TDP-43 aus dem Nukleus in das Zytoplasma. Daneben sorgte es für eine Abnahme von reduziertem Glutathion als Zeichen einer oxidativen Modulation der Zelle.

Diskussion:

Auranofin moduliert Dosis-abhängig die TDP-43 Selbst-Interaktion, sorgt für eine Umverteilung von TDP-43 in der Zelle und könnte hierdurch die Degeneration von Motoneuronen aufhalten.