Plastizität von Tumorzellen bei der Pathogenese und Prognose von Kopf- und Halstumoren

Einleitung:

Experimentelle und klinische Studien belegen ein Modell, in dem eine Subpopulation von invasiven und resistenten Tumorzellen für das Therapieversagen bei Kopf- und Halstumoren (HNC) verantwortlich ist. Eigenschaften dieser Tumorzellen sind eine hohe zelluläre Plastizität und eine epitheliale-zu-mesenchymale Transition. In der Vergangenheit konnten wir zeigen, dass der Transkriptionsfaktor SOX2 als zentraler Regulator von Plastizität bei Tumorzellen fungiert, jedoch blieb seine Regulation in diesem Prozess weitgehend unbekannt.

Methoden:

SOX2 Expression auf Einzelzellebene wurde in 2D und 3D Modellen mittels Immunfluoreszenz bestimmt. Der Einfluss von DNS-Methylierung auf die SOX2 Expression und Motilität wurde durch Behandlung mit Decitabine (DAC), einem DNMT Inhibitor, untersucht. Die klinische Relevanz wurde in einer HNC Patientenkohorte (n = 80) analysiert, von der Daten zum Genom, Methylom und Transkriptom verfügbar waren, und mit der TCGA-HNC Kohorte validiert.

Ergebnisse:

In mehreren HNC Zelllinien wurde eine heterogene SOX2 Expression in 2D und 3D Modellen beobachtet, wobei Zellen mit geringer Expression ein höheres Potential zur Migration zeigten. DAC induzierte die SOX2 Expression bei gleichzeitiger Hemmung der Migration und Invasion. Dies führte zur Annahme, dass die heterogene SOX2 Expression durch DNS-Methylierung gesteuert wird. Tatsächlich konnte eine DNS-Methylierung im proximalen Promotor von SOX2 als häufiges Ereignis in einer Patientenkohorte gezeigt und in der TCGA-HNC Kohorte bestätigt werden.

Schlussfolgerungen:

Epigenetische Regulation von SOX2 durch DNS-Methylierung reguliert die Plastizität und Motilität von Tumorzellen. DNMT Inhibitoren stellen eine vielversprechende Alternative zur Prävention der Dissemination von Tumorzellen dar.

Publikationsverlauf

Publikationsdatum:
18. April 2018 (online)