Milde Phänotypen von Stoffwechselstörungen aus dem Neugeborenenscreening

Zusammenfassung

Die Erweiterung des Neugeborenenscreenings auf metabolische Störungen, welche mittels Tandem-Massenspektrometrie erfassbar sind, hat das Spektrum von bekannten angeborenen Stoffwechselerkrankungen um bis dato kaum erkannte neue milde Verlaufsformen verbreitert. Ein Beispiel stellt die biochemisch milde Form der Isovalerianazidämie dar, welche inzwischen etwa die Hälfte der im Screening diagnostizierten Fälle dieser Erkrankung ausmacht. Das phänotypische Spektrum dieser Organoazidämie reicht somit von klinisch schwer betroffen bis zu biochemisch mild. Die klinische Relevanz des biochemisch milden Phänotyps ist aufgrund nicht ausreichender Langzeiterfahrung bislang noch unklar. Eine regelmäßige Betreuung der Betroffenen in einem Stoffwechselzentrum ist daher zu empfehlen. Die Therapie besteht im Wesentli-chen in der Vermeidung kataboler Zustände. Zur Klärung der Langzeitprognose ist eine sorgfältige Erfassung des klinischen Verlaufs milder Formen sowie von biochemischen und genetischen Daten im Rahmen von prospektiven Studien unumgänglich. Zudem sind Therapieleitlinien erforderlich, um basierend auf der bestmöglichen verfügbaren Evidenz ein einheitliches Therapie-regime zu etablieren.

Summary

Newborn screening by tandem mass spectrometry expands our view on the variability of inborn errors of metabolism through the detection of new mild disease phenotypes. Isovaleric acidemia is one example of a screening disorder with a wide spectrum ranging from severely affected to biochemically mild phenotypes. The clinical relevance of the biochemically mild form of isovaleric acidemia is still uncertain due to lacking information on its long-term outcome. Follow up of affected individuals in pediatric metabolic centers is recommended. Treatment is primarily based on the prevention of catabolic episodes. Prospective studies focusing on the clinical course as well as biochemical and genetic data are needed to evaluate the long-term outcome of mildly affected individuals. Guidelines for the diagnosis and treatment need to be established on the basis of the best evidence available.

Schlüsselwörter

Isovalerianazidämie - milde Phänotypen - angeborene Stoffwechselstörungen - Neugeborenenscreening

Keywords

Isovaleric acidemia - mild phenotypes - inborn errors of metabolism - newborn screening

• Literatur

• 1 Beutler E, Baluda MC, Sturgeon P, Day R. A New Genetic Abnormality Resulting in Galactose1-Phosphate Uridyltransferase Deficiency. Lancet 1965; 1: 353-354.
• 2 Ficicioglu C, Thomas N, Yager C. et al Duarte (DG) galactosemia: a pilot study of biochemical and neurodevelopmental assessment in children detected by newborn screening. Mol Genet Metab 2008; 95: 206-212.
• 3 Reichardt JK, Woo SL. Molecular basis of galactosemia: mutations and polymorphisms in the gene encoding human galactose-1-phosphate uridylyltransferase. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 2633-2637.
• 4 Mitchell JJ, Trakadis YJ, Scriver CR. Phenylalanine hydroxylase deficiency. Genet Med 2011; 13: 697-707.
• 5 Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die Früherkennung von Krankheiten bei Kindern bis zur Vollendung des 6. Lebensjahres (Kinder-Richtlinien) zur Einführung des erweiterten Neugeborenen-Screenings. BAnz. Nr. 60 vom 31.03.2005 4833-4838.
• 6 Harms E, Olgemöller B. Neonatal screening for metabolic and endocrine disorders. Dtsch Arztebl Int 2011; 108: 11-21.
• 7 Andresen BS, Dobrowolski SF, O'Reilly L. et al Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) mutations identified by MS/MS-based prospective screening of newborns differ from those observed in patients with clinical symptoms: identification and characterization of a new, prevalent mutation that results in mild MCAD deficiency. Am J Hum Genet 2001; 68: 1408-1418.
• 8 Simon E, Flaschker N, Schadewaldt P. et al Variant maple syrup urine disease (MSUD)-the entire spectrum. J Inherit Metab Dis 2006; 29: 716-724.
• 9 Ensenauer R, Vockley J, Willard JM. et al A common mutation is associated with a mild, potentially asymptomatic phenotype in patients with isovaleric acidemia diagnosed by newborn screening. Am J Hum Genet 2004; 75: 1136-1142.
• 10 Tanaka K, Budd MA, Efron ML, Isselbacher KJ. Isovaleric acidemia: a new genetic defect of leucine metabolism. Proc Natl Acad Sci USA 1966; 56: 236-242.
• 11 Ensenauer R, Fingerhut R, Maier EM. et al Newborn screening for isovaleric acidemia using tandem tandem mass spectrometry: data from 1.6 million newborns. Clin Chem 2011; 57: 623-626.
• 12 Lindner M, Gramer G, Haege G. et al Efficacy and outcome of expanded newborn screening for metabolic diseases - Report of 10 years from South-West Germany. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 44
• 13 Solano AF, Leipnitz G, De Bortoli GM. et al Induction of oxidative stress by the metabolites accumulating in isovaleric acidemia in brain cortex of young rats. Free Radic Res 2008; 42: 707-715.
• 14 Tanaka K. Isovaleric acidemia: personal history, clinical survey and study of the molecular basis. Prog Clin Biol Res 1990; 321: 273-290.
• 15 Vockley J, Ensenauer R. Isovaleric acidemia: new aspects of genetic and phenotypic heterogeneity. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2006; 142C: 95-103.
• 16 Mohsen AW, Anderson BD, Volchenboum SL. et al Characterization of molecular defects in isovaleryl CoA dehydrogenase in patients with isovaleric acidemia. Biochemistry 1998; 37 (028) 10325-10335.
• 17 Nasser I, Mohsen AW, Jelesarov I. et al Thermal unfolding of medium-chain acyl-CoA dehydrogenase and iso(3)valeryl-CoA dehydrogenase: study of the effect of genetic defects on enzyme stability. Biochim Biophys Acta 2004; 1690; 22-32.
• 18 Schatz UA, Ensenauer R. The clinical manifestation of MCAD deficiency: challenges towards adulthood in the screened population. J Inherit Metab Dis 2010; 33: 513-520.
• 19 Stadler SC, Polanetz R, Maier EM. et al Newborn screening for 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency: population heterogeneity of MCCA and MCCB mutations and impact on risk assessment. Hum Mutat 2006; 27: 748-759.
• 20 Nennstiel-Ratzel U, Lueders A, Blankenstein O. et al Quality of newborn screening in Germany after implementation of the new national screening guidelines in 2005. Kinderund Jugendmedizin 2009; 9: 88-92.