Plasmakonzentration des Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) bei Hunden mit entzündlichen und neoplastischen Hepatopathien

Zusammenfassung

Gegenstand und Ziel: Die Leberfibrose als Konsequenz chronischer Hepatopathien kann derzeit beim Hund nur mittels Biopsie diagnostiziert werden. Beim Menschen zeigt die TGF-β1-Plasmakonzentration, ein Zytokin der Fibrosierungskaskade, eine signifikante Korrelation zum Grad der Leberfibrose. In der vorliegenden Studie sollte die Plasmakonzentration von TGF-β1 bei Hunden mit Leberfibrose gemessen werden, um den Nutzen dieses Markers für den Hund zu überprüfen. Material und Methoden: In die Studie wurden 31 Hunde mit entzündlichen oder neoplastischen Lebererkrankungen aufgenommen. Die Diagnose-stellung erfolgte mittels Untersuchung von Leberbioptaten. Gleichzeitig wurde der Fibrosegrad bestimmt. Die Untersuchung von TGF-β1 im Plasma der Hunde wurde mittels ELISA durchgeführt. Als Vergleichsgruppe dienten 29 gesunde Hunde. Ergebnisse: Bei gesunden Hunden lag die TGF-β1-Plasmakonzentration zwischen 193 und 598 pg/ml (Median = 352), bei Hunden mit leichter Leberfibrose zwischen 126 und 475 pg/ml (Median = 390) und bei Hunden mit deutlicher Leberfibrose zwischen 417 und 1396 pg/ml (Median = 774). Der statistische Vergleich zwischen den Gruppen ergab einen signifikanten Unterschied in der Plasmakonzentration von TGF-β1 zwischen Hunden mit deutlichen Veränderungen und solchen mit leichten Veränderungen oder gesunden Hunden (p < 0,001). Der Vergleich zwischen Hunden mit leichten Veränderungen und gesunden Hunden war nicht signifikant (p > 0,05). Schlussfolgerung und klinische Relevanz: Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass mit TGF-β1 ein Blutparameter zur Bestimmung der Leberfibrose beim Hund vorhanden ist, dessen Konzentration mit dem Grad der Fibrosierung steigt. Damit steht ein Parameter für die Diagnose höhergradiger Fibrosen bei Lebererkrankungen des Hundes zur Verfügung. Weitere Untersuchungen müssen zeigen, ob sich TGF-β1 als prognostischer Faktor und zur Kontrolle des Krankheitsverlaufs eignet.

Summary

Objective: Definitive diagnosis of liver fibrosis in dogs requires liver biopsies for histology. In people a significant correlation between presence and severity of hepatic fibrosis and plasma concentration of TGF-β1 exists. The feasibility of using TGF-β1 as a marker of hepatic fibrosis in dogs was evaluated by comparing plasma concentrations in healthy dogs to dogs with hepatic fibrosis. Material and methods: In this study 31 dogs with liver diseases of different origin were investigated. For diagnosis liver biopsies were taken and the degree of fibrosis was assessed. The TGF-β1 plasma concentration was measured by ELISA. Twenty nine healthy dogs served as a control group. Results: Plasma concentrations of TGF-β1, were 193–598 pg/mL (median = 352) in 29 healthy dogs, 126–475 pg/mL (median = 390) in dogs with mild hepatic fibrosis, and 417–1396 pg/mL (median = 774) in dogs with marked hepatic fibrosis. Plasma concentrations of TGF-β1 were differed significantly between dogs with marked hepatic fibrosis and healthy dogs or dogs with mild hepatic changes (p < 0.001). There was no significant difference between dogs with mild changes and healthy dogs (p > 0.05). Conclusions and clinical relevance: The results of this study showed a correlation between TGF-β1 plasma concentration and liver fibrosis of different degree. Therefore we concluded that TGF-β1 could be a useful parameter for diagnosis of liver fibrosis in dogs. If TGF-β1 is a useful parameter to assess prognosis or to monitor the course of disease has to be shown in further studies.

Schlüsselwörter

Leberfibrose - Hepatitis - Lebertumor - TGF-β1 - Hund

Key words

Liver fibrosis - hepatitis - liver tumour - TGF-β1 - dog

• Literatur

• 1 Anthony PP, Ishak KG, Nayak NC. et al. The morphology of cirrhosis. J Clin Pathol 1978; 31: 395-414.
• 2 Assoian RK, Komoriya A, Meyers CA. et al. Transforming growth factor-beta in human platelets. Identification of a major storage site, purification and characterization. J Biol Chem 1983; 258: 7155-7160.
• 3 Dennis PA, Rifkin DB. Cellular activation of latent transforming growth-factor beta requires binding to the cation-independent mannose 6-phopsphate insulin-like growth factor type-ii receptor. Proc Natl Acad Sci 1991; 88: 580-584.
• 4 Flisiak R, Prokopowicz D. Transforming growth factor-β1 as a surrogate marker of hepatic dysfunction in chronic liver diseases. Clin Chem Lab Med 2000; 38 (11) 1129-1131.
• 5 Flisiak R, Pytel-Krolczuk B, Prokopowicz D. Circulating transforming growth factor β1 as an indicator of hepatic function impairment in liver cirrhosis. Cytokine 2000; 12: 677-681.
• 6 Gerok W. Fibrogenese. In: Hepatologie. Gerok W, Blum HE. Hrsg München: Urban und Schwarzenberg; 1995: 60-71.
• 7 Grainger DJ, Mosedale DE, Metcalfe JC. TGF-β in blood: a complex problem. Cytokine Growth Factor Rev 2000; 11: 133-145.
• 8 Gressner AM. Perisinusoidal lipocytes and fibrogenesis. Gut 1994; 35: 1331-1333.
• 9 Gressner AM. Transdifferentiation of hepatic stellate cells to myofibroblasts: a key event in hepatic fibrogenesis. Kidney Int 1996; 49: 39-45.
• 10 Gressner AM. Mediators of hepatic fibrogenesis. Hepatogastroenterol 1996; 43: 92-103.
• 11 Gressner AM, Bachem MG. Cellular communications and cellmatrix interactions in the pathogenesis of fibroproliferative disease: liver fibrosis as a paradigm. Ann Biol Clin 1994; 52: 205-226.
• 12 Gressner AM, Schuppen D. Cellular and molecular pathobiology, pharmacological intervention and biochemical assessment of liver fibrosis. In: Oxford Textbook of Clinical Hepatology Birchner J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes J. eds Oxford: Oxford University Press; 1999: 607-627.
• 13 Gressner AM, Weiskirchen R, Breitkopf K, Dooley S. Roles of TGF-b in hepatic fibrosis. Front Biosci 2002; 7: 793-807.
• 14 Gressner AM, Yagmur E. Aspekte der Pathogenese, Therapie und Diagnostik der Leberfibrose. J Lab Med 2003; 27 (11/12) 423-430.
• 15 Heidelbaugh JJ, Bruderly M. Cirrhosis and chronic liver failure: part I. Diagnosis and evaluation. Am Fam Physician 2006; 74 (05) 756-762.
• 16 Kropf J, Schurek JO, Wollner A, Gressner AM. Immunological measurement of transforming growth factor-beta I in blood; assay development and comparison. Clin Chem 1997; 43: 1964-1974.
• 17 Manning AM, Auchampach JA, Drong RF. et al. Cloning of a canine cDNA homologous to the human transforming growth factor-beta 1-encoding gene. Gene 1995; 155 (02) 307-308.
• 18 Oberhammer F, Bursch W, Parzefall W. et al. Effect of transforming growth factor beta on cell death of cultured rat hepatocytes. Cancer Res 1991; 51: 2478-2485.
• 19 Peterson MC. Circulating transforming growth factor β-1: a partial molecular explanation for associations between hypertension, diabetes, obesity, smoking and disease involving fibrosis. Med Sci Monit 2005; 11: 229-232.
• 20 Reid LM, Zvibel I, Watanabe T. et al. Cooperative regulation of gene expression in liver cells by hormones and extracellular matrix. In: Molecular Mechanisms in Cellular Growth and Differentiation Bellve AR, Vogel HJ. eds San Diego: Academic Press; 1991: 69-106.
• 21 Scheuer PJ. Classifikation of chronic viral hepatitis: a read for reassessment. J Hepatol 1991; 13: 372-374.
• 22 Schultz-Cherry S, Murphy-Ullrich JE. Thrombospondin causes activation of latent transforming growth factor-beta secreted by endothelial cells by a novel mechanism. J Cell Biol 1993; 122: 923-932.
• 23 Sevelius E. Diagnosis and prognosis of chronic hepatitis and cirrhosis in dogs. J Small Anim Pract 1995; 36 (12) 521-528.
• 24 Spee B, Arends B, vandenIngh M. Transforming growth factor β-1 signalling in canine hepatic diseases: new models for human fibrotic liver pathologies. Liver Int 2006; 26: 716-725.
• 25 Takekawa M, Tatebayashi K, Itoh F. et al. Smad-dependent GADD45beta expression mediates delayed activation of p38 MAP kinase by TGF-beta. EMBO J 2002; 21: 6473-6482.
• 26 Wakefield LM, Letterio JJ, Chen T. et al. Transforming growth factor-β1 circulates in normal human plasma and is unchanged in advanced metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 1995; 1: 129-136.
• 27 Yoshiji H, Kuriyama S, Miyamoto Y. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 promotes liver fibrosis development in a transgenic mouse model. Hepatology 2000; 32 (06) 1248-1254.
• 28 Zou Z, Ekataksin W, Wake K. Zonal and regional differences identified from precision mapping of vitamin A-storing lipid droplets of the hepatic stellate cells in pig liver: a novel concept of addressing the intralobular area of heterogeneity. Hepatology 1998; 27 (04) 1098-1108.