Neoplasm-induced bleeding in inherited, heterozygous FXIII-A deficiency

Summary

Inherited mild factor XIII deficiency belongs to one of the most underdiagnosed bleeding disorders so far. This is, because most patients do not develop bleeding complications in daily life.

Patient, methods

A man (age: 64 years) without a history of bleeding presented with painful swelling of neck, weight loss, anemia and episodic bleeding from the right tonsil necessitating tonsillectomy. Histologic and immunohistochemical evaluation revealed cytokeratinpositive epitheloid angiosarcoma. Blood coagulation status showed significantly elevated D-dimer and decreased FXIII levels (FXIII-activity 35%, FXIIIA-Ag 16–26%). Plasma mixing studies excluded neutralizing antibodies against FXIII.

Results

A novel heterozygous F13A1 gene nonsense mutation (p.Glu103Ter, c.307G>T) was found confirming heterozygous FXIII-A deficiency. The same mutation was detected in two further asymptomatic relatives. For further clinical management the patient was transfused with FXIII-concentrate and showed an adequate increase of FXIII ruling out FXIII deficiency to be induced by increased turnover. Despite this haemostatic management and antifibrinolytic treatment the patient had to undergo several revisions due to delayed, Hb relevant bleeding after cervical lymph nodes extirpation and resection of tonsil. Two chemotherapy cycles with paclitaxel and palliative radiotherapy of the neck area were performed, but the patient died unfortunately two months after diagnosis.

Conclusions

It is a unique case showing the combination of a highly aggressive angiosarcoma and presence of inherited FXIII deficiency. It is also a rare example demonstrating the benefit of FXIII genotyping besides the expected acquired FXIII deficiency possibly due to neoplasm induced increased consumption by elevated crosslinking of fibrin fibers.

Zusammenfassung

Die milde Verlaufsform des angeborenen Faktor- XIII(FXIII)-Mangels zählt zu den am häufigsten unterdiagnostizierten Gerinnungsstörungen, da die meisten Patienten im Alltag keine Blutungskomplikationen entwickeln.

Patient, Methoden

Ein 64-Jähriger mit bisher unauffälliger Blutungsanamnese stellte sich mit einer schmerzhaften Schwellung im Nacken, Gewichtsverlust, Anämie sowie rezidivierenden Blutungen der rechten Gaumenmandel vor, die eine Tonsillektomie erforderten. Die histologische Untersuchung ergab einen epitheloiden Tumor der Gaumenmandel. Immunhistochemisch konnte eine starke Expression von CD31, Koexpression von Cytokeratin und fehlende Expression von CD34 nachgewiesen und somit die Diagnose eines Cytokeratinpositiven epitheloiden Angiosarkoms gesichert werden. In der Gerinnungsuntersuchung zeigten sich deutlich erhöhte D-Dimere sowie eine Verminderung von FXIII-Aktivität (35%) und FXIIIA-Antigenkonzentration (16–26%). Mittels Plasmatauschversuch konnte das Vorhandensein neutralisierender Antikörper gegen FXIII ausgeschlossen werden.

Ergebnisse

Durch Nach-weis einer unbekannten, heterozygoten Nonsense-Mutation des F13A1-Gens konnte die Diagnose eines milden angeborenen FXIII-Mangels bestätigt werden. Diese Mutation konnte bei zwei asymptomatischen Verwand-ten des Patienten nachgewiesen werden. Der Patient zeigte ein gutes Ansprechen auf die begonnene Substitutionstherapie mit Faktor-XIII-Konzentrat, wodurch eine im Rahmen eines erhöhten Umsatzes erworbene FXIII-Verminderung ausgeschlossen werden konnte. Trotz FXIII-Substitution und antifibrinolytischer Therapie waren aufgrund von Hb-relevanten Nachblutungen nach zervikaler Lymphknotenexstirpation und Tonsillenresektion mehrmals Revisionen erforderlich. Nach zwei Chemotherapie-Zyklen mit Paclitaxel und palliativer lokaler Bestrahlung verstarb der Patient b zwei Monate nach Diagnose-neustellung.

Schlussfolgerung

Dieser Fall beschreibt erstmals ein hochaggressives Angiosarkom bei Vorliegen eines angeborenen FXIII-Mangels und zeigt den Nutzen einer FXIII-Genotypisierung trotz stark erhöhter D-Dimere, die auch mit einem erworbenen FXIII-Mangel vereinbar gewesen wären.

Keywords

FXIII - acquired FXIII deficiency - inherited FXIII deficiency - F13A1 - F13B

Schlüsselwörter FXIII - erworbener FXIII-Mangel - angeborener FXIII-Mangel - F13A1 - F13B

^* contributed equally

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