A novel fibrinogen γ chain frameshift deletion (c.637delT) in a patient with hypodysfibrinogenemia associated with thrombosis

Summary

Inherited fibrinogen (FG) disorders are rare and result in quantitative or/and qualitative FG deficiency. While the majority of patients with clinically relevant FG deficiencies demonstrate a bleeding phenotype, a subset of patients are at increased risk of thrombosis.

Patients and methods

We report a 54-years old man presenting with a thrombophilic phenotype characterized by two episodes of unprovoked venous thrombosis and a deep vein thrombosis several weeks after myocardial infarction. Recently, he developed A. carotis communis thrombosis and died. Coagulation tests were done using standard procedures. FG genes were screened using direct sequencing. Effect on fibrin clot structure was analyzed by scanning electron microscopy (SEM) and FG chain polymerization was analysed using SDS-PAGE.

Results

While thrombophilia testing was negative, we found a decreased concentration of clottable FG (126-148 mg/dl) compared to FG antigen (182-194 mg/dl of normal). The thrombin time was slightly prolonged, while aPTT and reptilase time were within the normal range. A novel deletion in FGG gene (c.637delT) resulting in a frameshift and the premature termination of the γ chain at amino acid position p.228 was identified. SDS-PAGE showed a time-shift in γ-γ and α-α cross linking. SEM showed no statistically significant differences between the patient´s and a healthy control´s fibrin clot structure.

Conclusions

In addition to the reduction of FG concentration expected by the nature of the mutation also a functional defect (hypodysfibrinogenemia) was found. Moreover this mutation seems to increase the risk of thrombosis warranting long term anticoagulation possibly in a combination with antiplatelet drugs.

Zusammenfassung

Angeborene Erkrankungen des Fibrinogens (FG) sind selten und gehen mit einem quantitativen (Afibrinogenämie, Hypofibrinogenämie) und/oder qualitativen Mangel an FG (Dysfibrinogenämie bzw. Hypodysfibrinogen - ämie) einher. Während die Mehrheit der Patienten mit klinisch relevantem FG Mangel eine Blutungsneigung aufweist, gibt es eine Untergruppe von Patienten mit einem erhöhten Thromboserisiko.

Patienten und Methoden

Wir berichten über einen 54-jährigen Mann mit einer Thrombophilie und zwei spontan aufgetretenen Thrombosen (V. basilica 1986 V. jugularis 1993) sowie einer tiefen Beinvenenthrombose mehrere Wochen nach einem Myokardinfarkt (1994). Aktuell entwickelte er eine Thrombose der A. carotis communis und verstarb nach erfolgloser Embolektomie. Neben Standard-Gerinnungsuntersuchungen erfolgte eine Thrombophilie-Diagnostik. Die Analyse der FG-Gene (FGA, FGB und FGG) erfolgte mit genomischer DNA durch direkte Sequenzierung. Die aus Patientenplasma hergestellten Fibringerinnsel wurden hinsichtlich Ihrer Struktur mit Hilfe der Rasterelektronenmikroskopie (REM) sowie die Rate der Polymerisation der Fibrinketten durch die SDS-Gel-Elektrophorese untersucht.

Ergebnisse

Während die Untersuchungen zum Nachweis einer Thrombophilie unauffällig waren, fanden wir eine Verminderung der Konzentration von gerinnungsfähigem FG (126 bis 148 mg/dl) bei Nachweis normaler Konzentrationen von FG-Antigen (182 bis 194 mg/dl). Die Thrombinzeit war leicht verlängert (27.6 s), aPTT (24.6 s) und Reptilasezeit (16.7 s) waren im Normbereich. Mittels PCR-basierter Sequenzierung wurde eine neue Leserasterverschiebung im FGGGen (c.637delT) identifiziert, die zu einem vorzeitigen Abbruch der Gammakette an der Aminosäure-Position p.228 (Exon7) führt. Die SDS-PAGE-Analyse ergab eine zeitverzögerte Verknüpfung in den γ-γ- und α-α-Ketten. Die REM-Untersuchung der Fibringerinnsel zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen dem Patienten und einem gesunden Probanden.

Schlussfolgerungen

Trotz eines zu erwartenden quantitativen Fibrinogenmangels aufgrund der Mutationsnatur (c.637delT) wurde ein qualitativer FGDefekt (Hypodysfibrinogenämie) diagnostiziert, der ein hohes Risiko für thrombotische Ereignisse aufweist, sodass Patienten mit dieser Mutation eine Langzeit-Antikoagulation benötigen, möglicherweise in einer Kombination mit Antiaggreganzien.

Keywords

Fibrinogen - FGA - FGB - FGG - deletion - thrombosis

Schlüsselwörter

Fibrinogen - FGA - FGB - FGG - Deletion - Thrombose

^* contributed equally

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