Charakterisierung der therapeutischen Effizienz von Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoren hinsichtlich der Modulierung von pro-koagulatorischen und fibrinolytischen Signalwegen in Lungenfibroblasten von Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF)

Der Kernbefund einer Lungenfibrose ist die aberrant vermehrte Deposition extrazellulärer Matrix, die reich an Kollagenen und Fibrin ist. Die primäre, Fibrin-reiche Matrix entsteht in der Lunge aufgrund einer Verschiebung des hämostaseologischen Gleichgewichtes zugunsten der Gerinnung. So wurde in Fibroblasten und Epithelzellen, sowie in bronchoalveolären Lavagen von Patienten mit IPF neben supprimierten Spiegeln an fibrinolytischen Enzymen eine abnormal erhöhte Expression von pro-koagulatorischen Enzymen nachgewiesen. Da Fibroblasten und Bronchialzellen in IPF-Lungen eine aberrant gesteigerte Histondeacetylase (HDAC)-Aktivität aufweisen, haben wir zur Hypothese, dass vermutlich ein veränderter Acetylierungsstatus des Chromatins in IPF-Fibroblasten das Ungleichgewicht zwischen Antikoagulantien und Koagulantien hervorruft, welches durch pharmakologische Intervention mit HDAC-Inhibitoren attenuiert werden kann. Sowohl die 15h/30h-Inkubation von primären IPF-Fibroblasten mit dem pan-HDAC-Inhibitor LBH589 (100 nmol) als auch die mit dem schwachen Klasse-I-HDAC-Inhibitor Valproinsäure (VPA, 2,0 mM) führten zu einer signifikanten Steigerung der mRNA- und Proteinexpression von Tissue-Plasminogen-Aktivator (t-PA) im Vergleich zur Vehikel-Kontrolle, was mit einer Reduktion von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1), dem Hauptinhibitor der Fibrinolyse, einher ging. Ebenso konnte durch beide Behandlungen eine Runterregulation des Protease-aktivierten Rezeptors PAR1, der ein Hauptrezeptor für Thrombin darstellt, erreicht werden. Zudem zeigten interessanterweise nur VPA-behandelte IPF-Fibroblasten eine gesteigerte Expression von Urokinase (u-PA) und dem Urokinase-Rezeptor (u-PAR), die aber in LBH589-behandelten Zellen im Vergleich zu Vehikel runterreguliert waren. Desweiteren führten beide Behandlungen in IPF-Fibroblasten zu einer bemerkenswerten Hochregulation von Matrix-Metalloproteinase 9 (MMP9) und von allen vier „Tissue Inhibitors of Matrix Metalloproteinases“ (TIMP1 – 4). Wir schlussfolgern, dass die epigenetische Modulation von IPF-Fibroblasten das hämostaseologische Gleichgewicht zugunsten einer fibrinolytischen Richtung verschiebt, aber weiterer Untersuchungen bedarf, u.a. auch in fibrotischen Epithelzellen.