Fallbericht zur Behandlung eines NSCLC Patienten und aktivierender p.G469A BRAF-Mutation mit Dabrafenib und Trametinib

Die Kombination des BRAF-Inhibitors Dabrafenib und MEK-Inhibitors Trametinib wurde für NSCLC Patienten mit BRAF V600E Mutationen 2017 zugelassen. Etwa 1 – 4% der NSCLC weisen eine Mutation in der BRAF Kinase auf. Bei der Hälfte liegt die V600E Mutation vor. Andere häufige aktivierende BRAF-Varianten sind die G469A (˜35%) und D594G (˜10%) Mutation. Präklinische Studien zeigen, dass Tumoren mit non-V600E BRAF Mutationen auf eine Monotherapie mit MEK-Inhibitoren ansprechen, jedoch nicht auf BRAF-Hemmer. Unter MEK-Inhibitortherapie wurde bei non-V600E BRAF Mutationen die Hochregulation des AKT Signalweges beobachtet, was scheinbar einen Resistenzmechanismus darstellt. Dies geschah jedoch nicht, sofern der MEK-Inhibitor mit dem BRAF-Inhibitor kombiniert wurde, sodass die Kombination klinisch bei non-V600E BRAF Mutationen von Vorteil sein müßte.

Bei unserem 53-jährigen Patienten wurde 01/2016 ein TTF1+ NSCLC des rechten Oberlappen, cT4 N0 M0, Stadium IIIA diagnostiziert. 02/2016 erfolgte eine Mediastinoskopie und obere Bilobektomie rechts (pT4pN0L1V1R0). Die adjuvante Chemotherapie wurde 03 – 05/2016 mit Cisplatin/Vinorelbin durchgeführt. 09/2016 zeigte sich eine bipulmonale Metastasierung. 10/2016 erbrachte die molekularpathologische Analyse die BRAF-Mutation G469A. 1% der Tumorzellen waren PD-L1 positiv. 10 – 11/2016 folgten 4 Zyklen Nivolumab. Die Kontrolle ergab einen pulmonalen Metastasenprogress. 12/2016 – 04/2017 erfolgte die Zweitlinientherapie mit Docetaxel/Nintedanib.

01/2017 wurde der Patient aufgrund der G469A BRAF Mutation in der Molekularen Tumorkonferenz der Charite vorgestellt und eine zielgerichtete Therapie mit Dabrafenib und Trametinib empfohlen. Diese wurde 04/2017 bei erneutem Progress mit Dabrafenib 150 mg 2x/d und Trametinib 2 mg 1x/d eingeleitet. Nach 6 Wochen ergab sich im CT (09.06.2017) ein stabiler Tumorbefund, nach 12-Wochen (24.07.2017) eine partielle Remission nach RECIST. Aufgrund von Nebenwirkungen (Pyrexie, Diarrhoen, Herzinsuffizienz, Iritis) musste nach 6 Wochen eine Dosisreduktion auf 100 mg 2x/d Dabrafenib und 1,5 mg 1x/d Trametinib erfolgen. Insgesamt zeigte die Therapie eine vielversprechende Wirksamkeit.