In vitro-Vergleich der antifibrotischen Effizienz des pan-HDAC-Inhibitors LBH589 mit dem IPF-Medikament Pirfenidon in Lungenfibroblasten von Patienten mit IPF

Die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist eine schwerwiegende und in der Regel zum Tod führende Erkrankung, die bisher nur unzureichend behandelt werden kann. Für die irreversible Vernarbung der Lunge und die exzessive Synthese extrazellulärer Matrix (EZM)-Proteine sind die Myofibroblasten in den sogenannten Fibroblast Foci verantwortlich, welche in der IPF in einem erheblichen Umfang entstehen und durch Apoptose-Resistenz gekennzeichnet sind. Wir konnten zudem beobachten, dass IPF-Fibroblasten eine abnormal gesteigerte Histondeacetylase (HDAC)-Aktivität aufweisen. Ziel unserer Studie war daher, die therapeutische Effizienz des pan-HDAC-Inhibitors LBH589 im Vergleich zu dem IPF-Medikament Pirfenidon in primären Lungenfibroblasten von IPF-Patienten in vitro zu untersuchen. Sowohl die 30h-Inkubation von IPF-Fibroblasten mit LBH589 (85 nmol) als auch die mit Pirfenidon (3,0 mM) führten zu einer signifikanten Reduktion von EZM-produzierenden Genen auf mRNA- und Protein-Ebene. Ebenso konnte durch beide Behandlungen eine Supprimierung des Krebs-assoziierten Gens BIRC5 (Survivin) erreicht werden. Erwartungsgemäß wurde eine starke Acetylierung des Chromatins in LBH589- im Vergleich zu Pirfenidon- und Vehikel-behandelten Fibroblasten beobachtet, die aber auch in Pirfenidon-behandelten Zellen im Vergleich zu Vehikel signifikant erhöht war. Während LBH589 zu einer signifikanten Verminderung der Proliferation in IPF-Fibroblasten führte, die mit einer beträchtlichen Runterregulation von Proliferations-Markern (p-Histon H3, Cyclin D1) verbunden war, zeigten Pirfenidon-behandelte Zellen entgegen publizierter Studien überhaupt keine Beeinträchtigung in der Proliferation bzw. in der Expression dieser Marker. Zudem führte LBH589, nicht aber Pirfenidon, zur Induktion von ER Stress und Apoptose-Genen in IPF-Fibroblasten. Wir schlussfolgern, dass Pirfenidon neben anderer Wirkungsmechanismen auch über schwache epigenetische Veränderungen am Chromatin profibrotische Genexpression bei IPF-Patienten vermindern kann. Und wir glauben, dass pan-HDAC-Inhibitoren wie LBH589 als potentielle Wirkstoffe gegen Fibroblasten-Proliferation und Myofibroblasten-Differenzierung als alternative Therapieoption bei der IPF in Betracht gezogen werden können.