Toxizitätsprofil gesättigter und ungesättigter Fettsäuren in humanen β-Zellen

Fragestellung:

Es wird diskutiert, dass hohe Konzentrationen freier Fettsäuren (FFS) an der Pathogenese des Typ-2 Diabetes beteiligt sind, indem sie β-Zelldysfunktion sowie β-Zell-Apoptose induzieren. In vorangegangen in-vitro-Untersuchungen an murinen β-Zellen zeigten langkettige gesättigte FFS eine hohe Lipotoxizität, wohingegen langkettige ungesättigte FFS keine Toxizität, jedoch einen Schutz gegenüber der Toxizität langkettiger gesättigter FFS vermittelten. Ziel der aktuellen Studie war es, ein Toxizitätsprofil gesättigter und ungesättigter FFS an isolierten humanen Inseln sowie humanen EndoC-βH1-Gewebekulturzellen zu erstellen.

Methodik:

Isolierte humane Inseln und insulinproduzierende EndoC-βH1-Gewebekulturzellen wurden mit FFS unterschiedlicher Kettenlänge und Sättigungsgrade inkubiert und anschließend die Caspase-3 Aktivität bestimmt. Die ER-Stressmarkergene CHOP und XBP1-spliced wurden mittels RT-qPCR in murinen RINm5F-Zellen und humanen EndoC-βH1-Zellen quantifiziert.

Ergebnisse:

Nicht nur die gesättigte Palmitinsäure (C16:0), sondern auch die ungesättigte Ölsäure (C18:1) induzierten in isolierten humanen Inseln und EndoC-βH1-Gewebekulturzellen Caspase-3 Aktivität. Darüber hinaus aktivierte auch Linolsäure (C18:2) Caspase-3 in EndoC-βH1-Gewebekulturzellen. Die mehrfach ungesättigte γ-Linolensäure (C18:3) hingegen zeigte keine Toxizität, genauso wie Fettsäuren mit einer Kettenlänge < C16. Ein Schutzeffekt ungesättigter FFS gegenüber der Toxizität von gesättigten FFS war nicht zu beobachten. In der murinen β-Zelllinie RINm5F induzierten nur langkettige gesättigte FFS die Genexpression von ER-Stressmarkergenen, während ungesättigte FFS keinen Einfluss hatten. In humanen EndoC-βH1-Gewebekulturbetazellen konnte ER-Stress durch keine der untersuchten FFS induziert werden.

Schlussfolgerung:

Langkettige einfach-ungesättigte FFS zeigten vergleichbare toxische Effekte wie langkettige gesättigte FFS und vermittelten keinen Schutz in humanen β-Zellen. Dies sind deutliche Unterschiede hinsichtlich der Lipotoxizität im Vergleich zu murinen β-Zellen, wo nur langkettige gesättigte Fettsäuren toxisch sind und langkettige ungesättigte FFS gegenüber dieser Toxizität schützen.