Suche nach einem bildgebenden Biomarker für eine Tamoxifen-Resistenz: Korrelation des Hintergrund-Anreicherns (BPE) in der Mamma-MRT mit dem CYP2D6 Genotyp bei Patientinnen unter Tamoxifen-Therapie

Zielsetzung:

Tamoxifen ist ein Prodrug, das durch CYP2D6 in das aktive Endoxifen metabolisiert wird. Tamoxifen-Resistenzen werden mutmaßlich durch Mutationen in CYP2D6-Allelen verursacht. Eine Gen-Testung hat sich bislang nicht durchgesetzt, da Ergebnisse mit dem klinischen Outcome nicht korrelieren. Es ist bekannt, dass Tamoxifen zu einer Reduktion des BPE in der MRT führt. Unsere Hypothese ist, dass die Stärke des BPE in der MRT als Biomarker für eine (reduzierte) Wirksamkeit von Tamoxifen fungieren könnte. Ziel war es, das BPE mit Veränderungen im Genotyp CYP2D6 bei Frauen unter Tamoxifen zu korrelieren.

Material und Methodik:

Prospektive Studie zwischen 5/2014 – 7/2015 bei 100 Frauen unter mind. 3-monatiger Therapie mit Tamoxifen. Das BPE in der MRT wurde entsprechend den MR-ACR-Kategorien mit ACR1 (kein BPE) bis ACR4 (starkes BPE) kategorisiert. Zum Zeitpunkt der MRT wurden folgende CYP2D6 Allele bestimmt und mit dem Grad der BPE korreliert: CYP2D6*4, Stop-codon; CYP2D6*5, Deletion; CYP2D6*10, reduzierte Enzymaktivität.

Ergebnisse:

91/100 Frauen zeigten kein BPE (ACR1), 8/100 minimales (ACR2) und 1/100 moderates (ACR3). Keiner der 9 Frauen mit relevantem BPE (ACR2/3) wies einen pathogenen CYP2D6 Genotyp auf: 6 hatten einen Wildtyp CYP2D6, 3 eine heterozygote Mutation ohne Einfluss auf den Tamoxifen-Metabolismus. Von den 91 Frauen ohne BPE (ACR1) wiesen 67 einen Wildtyp, 22 geringe heterozygote Genotyp Variationen mit einzelnen oder kombinierten Mutationen von CYP2D6*4, *5 und *10 auf. 2/91 Frauen ohne BPE (ACR1) hatten eine pathogene Mutation in CYP2D6. Entsprechend fand sich keine Korrelation zwischen dem CYP2D6 Genotyp und der Stärke des BPE (r = 0.42)

Schlussfolgerungen:

Die fehlende Korrelation zwischen BPE und CYP2D6 Genotyp kann dadurch bedingt sein, dass das BPE nicht geeignet ist, um Tamoxifen-Resistenzen zu identifizieren. Da keine Korrelation zwischen Genotyp und klin. Outcome besteht, könnten die Ergebnisse auch ein weiterer Hinweis sein, dass der CYP2D6 Genotyp für eine apparente Tamoxifen-Resistenz nicht entscheidend ist