Der duale CCR2/CCR5 Antagonist Cenicriviroc reduziert Steatohepatitis und Fibrose durch Inhibition infiltrierender pro-inflammatorischer CCR2+ Monozyten in Mausmodellen der chronischen Leberschädigung

Hintergrund: Inflammatorische Monozyten-abhängige Makrophagen (Mo-Mφ) sind maßgeblich an Progression und Regression der Leberfibrose beteiligt. In der Maus wie im Menschen werden pro-inflammatorische Monozyten über den CCL2-CCR2 Chemokin-Signalweg in die Leber rekrutiert und stimulieren dort die hepatische Fibrosierung. Mittels des oral verfügbaren CCR2/CCR5 Antagonisten Cenicriviroc (CVC), der sich aktuell in der klinischen Phase 2b zur Therapie von NASH und Leberfibrose befindet, haben wir die Wirksamkeit der Inhibition infiltrierender pro-inflammatorischer Monozyten in akuten und chronischen Leberschadensmodellen der Maus untersucht.

Methoden: Die Wirksamkeit von CVC wurde in insgesamt fünf verschiedenen Modellen in männlichen C57BL/6J Wildtyp-Mäusen analysiert: im akut toxischen Schaden durch Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) und sowohl in Progression als auch Regression im chronisch toxischen Schaden durch CCl4 (6 Wochen) und in der Steatohepatitis durch Methionin-Cholin defiziente (MCD) Diät (8 Wochen). An primären murinen Zellen wurde zudem in vitro der Einfuss von CVC auf die Aktivierung und den Metabolismus von Knochenmarksmonozyten und Hepatozyten untersucht.

Ergebnisse: Sowohl CCl4 Schädigung als auch MCD Diät führen zu einer massiven CCR2-vermittelten Anreicherung proinflammatorischer Ly-6C+ Mo-Mφ in der Leber. Im akuten CCl4 Modell reduziert die orale Gabe von CVC Ly-6C+ Monozyten im Blut (p < 0,01) und in der Leber (p < 0,001). Ebenso konnte die therapeutische CVC Applikation in den letzten 3 Wochen von insgesamt 6 Wochen CCl4 Schädigung Blutmonozyten (p < 0,05) und hepatische Mφ Level (p < 0,05) signifikant reduzieren. Die deutlichsten Ergebnisse zeigte das steatohepatitische Schadensmodell, in dem die therapeutische Gabe von CVC in den letzten 4 Wochen von insgesamt 8 Wochen MCD Diät die Ly-6C+ Mo-Mφ in der Leber signifikant (p < 0,001) reduzierte. Die Gabe von CVC reduzierte signifikant sowohl Steatohepatitis als auch Fibrose im MCD Modell. Dahingegen werden Reparaturmechanismen in Regressionsphasen des CCl4 oder MCD Modells nicht durch CVC-Gabe gestört. Die antifibrotische Wirkung von CVC in Mausmodellen scheint hauptsächlich auf der Mo-Mφ Inhibition zu beruhen, weil CVC selbst weder die Polarisierung von Knochenmarksmonozyten noch den Fettmetabolismus von Hepatozyten in vitro beeinflusst.

Schlussfolgerungen: In Mausmodellen des akuten und chronischen Leberschadens inhibiert der oral verfügbare CCR2/CCR5 Antagonist CVC effektiv die Infiltration pro-inflammatorischer Monozyten in die Leber. Vor allem die therapeutische Applikation im steatohepatitischen Schadensmodell verbessert sowohl Leberentzündung als auch -fibrose, so dass CVC eine vielversprechende therapeutische Option zur Behandlung von NASH Patienten darstellen könnte.