Telomerverkürzung in einem Barett-Ösophagus-Mausmodel führt zu gesteigerter Karzinogenese

Das Adenokarzinom des Ösophagus (AEG) ist eine der Tumorentitäten, welche in den entwickelten Ländern immer noch auf dem Vormarsch ist. Die schlechte Prognose ergibt sich aus später Erstdiagnose und schlechtem Therapie-Ansprechen. Als einzige, benigne Vorläuferläsion ist der Barrett-Ösophagus beschrieben. Doch Biomarker, die mit wenigen Surveillance-Biopsien ein individuelles Entartungsrisiko liefern, fehlen leider bisher, auch da es bisher kein realistisches Barrett-Tiermodell gab. Erste Ergebnisse aus einem von uns neu entwickelten Mausmodel deuten darauf hin, dass Stammzellen der proximalen Kardia der Ursprung von Barrett Ösophagus und des AEG sind. Das Mausmodel liefert eine Anzahl möglicher Biomarker, worunter auch die Telomerlänge des Barrettepithels fällt.

In dieser Arbeit soll die tumorfördernde Wirkung kurzer Telomere im Mausmodell gezeigt werden und an menschlichen Barrett-Proben untersucht werden, inwieweit sich ein Gradient in Telomerlänge entlang des Ösophagus abbildet und dies als Biomarker genutzt werden könnte.

In dem transgenen pL2-IL-1b Mausmodel wird im Übergangsbereich zwischen Vormagen und Magen Interleukin 1-beta exprimiert. Die induzierte endogene Entzündung führt zu Tumoren, welche mit typischen strukturellen Veränderungen und mukusproduzierenden Zellen dem menschlichen Barrett-Gewebe und AEG ähneln. Die pL2-IL-1b Mäuse wurden mit Telomerase-defizenten Mäusen (mTerc -/-) gekreuzt. In zweiter Generation zeigen diese deutlich verkürzte Telomere.

Vorläufige Ergebnisse weisen auf einen verstärkten Phänotyp und höhere Morbidität in den mTerc -/- G2. Il-1-beta-Mäusen hin; auch eine Korrelation zur Telomerlänge ist in der FISH-Analyse erkennbar: kranke Mäuse haben kürzere Telomere. In den menschlichen Proben wurde die Verkürzung von Telomeren in metaplastischen und dysplastischen Geweben analysiert und mit Dysplasie-Grad und -Typ korreliert.

Zusammenfassend zeigen unsere Daten aus dem Mausmodel, dass eine stark mitogene Stammzelle im Bereich der Kardia in den Ösophagus expandiert, bei inaktiver Telomerase zu einem Gewebe mit verkürzten Telomeren und gesteigerter Tumor-Entstehung führt. Aktuell untersuchen wir eine spezifische Verkürzung in einer speziellen Zellpopulation, die als mögliche Tumor-initiierende Zelle fungieren könnte.