Interleukin-13-knock-out reduziert die humorale Gallensäurekonzentration und verbessert die hepatische Schädigung in Abcb4-Knockout Mäusen

Einleitung: Lebertransplantationen sind durch die geringe Zahl verfügbarer Spenderorgane, das Risiko des chirurgischen Eingriffs, sowie durch die Gefahr der Immunabstoßung des transplantierten Organs limitiert. Demzufolge ist die Erforschung alternativer Therapien zur Leberregeneration, im Hinblick auf eine klinische Anwendung, dringend erforderlich. Die Polarisation von T-Helferzell (Th) Immunantworten hat einen wesentlichen Einfluss auf die Regulation der Leberfibrose. Mit dem aktuellen Projekt soll der therapeutische Nutzen einer Depletion des an der hepatischen Fibrogenese beteiligten Th2 spezifischen Zytokins IL-13 im Abcb4-knockout Maus Modell der Cholestase analysiert werden.

Methoden: Durch Kreuzen von Abcb4^-/- und IL-13^-/- Mäusen wurden Doppel-Knockout-Hybride gezüchtet und weibliche Tiere in den Altersstufen 8, 26 und 52 Wochen untersucht (n = 10). Die Leberintegrität wurde mittels histologischer- und serologischer Tests analysiert. Auf molekularer und zellbiologischer Ebene wurden Serum und Lebergewebe mithilfe von Western Blot, Gallensäureanalyse, Hydroxyprolinwertbestimmung, Immunhistochemie und qRT-PCR untersucht.

Ergebnisse: Mit der vorliegenden Studie wurde gezeigt, dass das Ausschalten von IL-13 im Abcb4-Knockout Maus Modell für Cholestase eine ca. 10-fache Verringerung der Serum Gallensäurekonzentration zur Folge hat. Darüber hinaus wurde eine Verbesserung der Leberintegrität (ALT), verminderte Apoptose des Parenchyms, verringerte Expression von Akute-Phase Proteinen (SAA1, SAA2) und eine langfristig verminderte Fibrose beobachtet. Die Gallengangsarchitektur und Zell-Zell-Kontakte sind in Abcb4^-/-/IL-13^-/- Doppel-Knockout-Mäusen deutlich weniger gestört als in Abcb4^-/- Mäusen.

Diskussion: Vermutlich ist die durch den IL-13 Knockout verbesserte Barrierefunktion der Gallengänge Ursache für die verringerten Gallensäurespiegel im Blut der Doppel-Knockout Mäuse. Dies könnte zudem eine Erklärung für die deutlich verbesserte Leberhistologie sein. Die vorliegende Studie erweitert das molekularbiologische Verständnis des durch IL-13 beeinflussten Gallensäuremetabolismus und der damit verbundenen hepatischen Cholestase und könnte in Verbindung mit anderen Therapiestrategien eine translationale Anwendung finden.