Z Gastroenterol 2016; 54 - KV307
DOI: 10.1055/s-0036-1587083

Der -1573T>C SNP im humanen TRAIL-Promotor ist verantwortlich für eine verminderte TRAIL-Expression im HCC und begünstigt so die Tumorprogression

K Piras-Straub 1, 2, K Khairzada 1, 2, P Kocabayoglu 2, A Paul 2, G Gerken 1, K Herzer 1, 2
  • 1Universitätsklinik Essen, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Essen, Deutschland
  • 2Universitätsklinik Essen, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Essen, Deutschland

Hintergrund: Bei der Entstehung eines Hepatozellulären Karzinoms (HCC) kommt es u.a. zu Störungen apoptotischer Signalwege, wie dem Death-Rezeptor-Signaling. Unsere Vorarbeiten zeigen dabei, dass vor allem eine verminderte Expression des TRAIL-Liganden einen maßgeblichen Einfluss auf die Entstehung und Entwicklung des HCC zu haben scheint. Die molekularen Ursachen, die zu einer verminderten TRAIL-Expression im HCC führen, sind bisher jedoch nicht bekannt.

Ziele: Ziel war es, die molekularen Mechanismen zu identifizieren, die zu einer verminderten TRAIL-Expression im HCC führen. Es sollte untersucht werden, ob Sequenzveränderungen im TRAIL-Promotor im HCC zu beobachten sind und wie diese die Regulation der TRAIL-Expression beeinflussen können.

Methoden: Die TRAIL-Promotorregion wurde aus Lebergewebe von 93 HCC-Patienten sequenziert und die TRAIL-Expression mittels qrt-PCR analysiert. Eine GATA-1 Bindungsstelle innerhalb des TRAIL-Promotors wurde mittels Reportergen-Assays und EMSA charakterisiert. Der Einfluss der TRAIL-Expression auf das Migrationsverhalten von HCC-Zellen wurde mittels RNA-Interferenz und Boyden-Chamber-Assays untersucht.

Ergebnisse: In mehr als 30% der HCC-Patienten führt der -1573T>C SNP zum Verlust einer GATA-1 Bindungsstelle innerhalb des TRAIL-Promotors, was mit einer verminderten TRAIL-Expression korreliert (p ≤0.05). Der Verlust der GATA-1 Bindungsstelle durch den -1573T>C SNP führt dabei zu einer reduzierten Bindungsaffinität von GATA-1 und somit zu einer Einschränkung der Promotor-Funktionalität. Auch die Induzierbarkeit des TRAIL-Promotors ist ohne diese GATA-1 Bindungsstelle signifikant geringer als mit intakter GATA-1 Bindungsstelle. Die daraus resultierende verminderte Expression führt in HCC-Zellen zu einer gesteigerten Zellmigration und Koloniebildung.

Schlussfolgerungen: Die Regulation der TRAIL-Expression wird durch eine GATA-1 Bindungsstelle im humanen TRAIL-Promotor gesteuert. Der Verlust dieser Bindungsstelle durch den -1573T>C SNP und die damit einhergehende verminderte TRAIL-Expression führt zu einer gesteigerten Migrationsaktivität der HCC-Zellen und begünstigt so das Tumorwachstum und die Progression des HCC.