Eine neue molekulare Interaktion zwischen IKKα/β und RIPK1 reguliert biliäre Homöostase und Hepatokarzinogenese

Einleitung: Der IKK-Komplex mit den katalytischen Untereinheiten IKKα und IKKβ sowie der regulatorischen Untereinheit NEMO ist ein essentieller Mediator des NF-κB-Signalwegs, welcher seinerseits in Lebererkrankungen im Rahmen von Entzündungsprozessen eine wichtige Rolle spielt. In der Vergangenheit konnte aber gezeigt werden, dass die Untereinheiten des IKK-Komplexes Funktionen jenseits der Aktivierung des NF-κB-Signalwegs ausüben können. Zelltodprozesse wie Apoptose oder Nekroptose sind weitere entscheidende Faktoren in Lebererkrankungen, wobei den Kinasen RIPK1 und RIPK3 eine zentrale Funktion zugeschrieben wird.

Ziele: In dieser Studie wurde untersucht, ob IKKα/β über die Regulation der RIPK1-Aktivitiät die Entstehung von Lebererkrankungen, wie hepatozelluläre Karzinome oder Cholestase beeinflussen können.

Methodik: Im Rahmen dieser Studie wurden dabei Mäuse mit einer konditionellen Deletion von IKKα/β in parenchymalen Leberzellen (IKKα/β^LPC-KO) mit RIPK1^LPC-KO- bzw. RIPK3^-/--Mäusen gekreuzt. Hierbei wurden Zelltod, kompensatorische Proliferation, Heptokarzinogenese und Cholestase immunhistochemisch und biochemisch analysiert. Die Interaktion zwischen IKKα/β und RIPK1 wurde darüber hinaus in vivo mithilfe einer Phospho-Protein-Aufreinigung und in vitro mittels massenspektrometrischer Analysen, Kinase-Assay und Mutagenese untersucht.

Ergebnisse: Im Gegensatz zu NEMO^LPC-KO-Mäusen zeigten IKKα/β^LPC-KO-Mäuse zwar spontan erhöhte Transaminasewerte, entwickelten aber keine Lebertumore sondern eine letale Cholestase, welche mit dem Verlust der portalen intrahepatischen Gallengänge einhergeht. Genetische und biochemische Analysen zeigten, dass dieser anti-karzinogene, pro-cholestatische Phänotyp der IKKα/β^LPC-KO-Mäuse durch RIPK1 vermittelt wird. RIPK1 beeinflusst dabei kompensatorische Proliferation, welche eine regenerative Antwort des Lebergewebes auf apoptotischen Zelltod darstellt. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass IKKα/β RIPK1 direkt phosphorylieren und dadurch die Zellviabilität beeinflussen können.

Schlussfolgerung: Zusammenfassend lässt sich sagen, dass IKKα/β über RIPK1 die regenerative Antwort von Lebergewebe auf Zelltodprozesse reguliert und damit die Entstehung von Lebertumoren sowie die biliäre Homöostase kontrolliert.